ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ J05AR10 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

LOPINAVIR + RITONAVIR

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Το Kaletra θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς που έχουν εμπειρία στη θεραπεία της λοίμωξης HIV. Δοσολογία Ενήλικες και έφηβοι Η συνιστώμενη δοσολογία του Kaletra είναι 5 ml πόσιμου διαλύματος (400/100 mg) δύο φορές ημερησίως μαζί με τροφή. Παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας από 14 ημερών και άνω Η μορφή του πόσιμου διαλύματος είναι η συνιστώμενη επιλογή για την ορθότερη μέτρηση της δόσης σε παιδιά βάσει της επιφάνειας σώματος ή του σωματικού βάρους. Ωστόσο, εάν κρίνεται απαραίτητο να καταφύγετε σε στερεά από του στόματος φαρμακοτεχνική μορφή για παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg ή με Επιφάνεια Σώματος (ΕΣ) μεταξύ 0,5 και 1,4 m2 και μπορούν να καταπιούν δισκία, μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα δισκία Kaletra 100 mg/25 mg. Η δόση των δισκίων Kaletra 2 (400/100 mg δύο φορές ημερησίως) που χρησιμοποιείται σε ενήλικες μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε παιδιά που ζυγίζουν 40 kg ή περισσότερο ή με επιφάνεια σώματος (ΕΣ)* μεγαλύτερη από 1,4 m2. Τα δισκία Kaletra χορηγούνται από το στόμα και πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα χωρίς να μασώνται, να σπάζονται ή να θρυμματίζονται. Παρακαλείστε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος Kaletra 100 mg/25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι συνολικές ποσότητες αλκοόλης και προπυλενογλυκόλης από όλα τα φάρμακα που πρόκειται να χορηγηθούν στα βρέφη, συμπεριλαμβανομένου του πόσιμου διαλύματος Kaletra, προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα από αυτά τα έκδοχα (βλέπε παράγραφο 4.4). Συνιστώμενη δοσολογία για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 14 ημερών έως 6 μηνών Οδηγίες παιδιατρικής δοσολογίας 2 εβδομάδων έως 6 μηνών Βάσει του βάρους Βάσει της ΕΣ (mg/m2)* Συχνότητα (mg/kg) 16/4 mg/kg 300/75 mg/m2 Δύο φορές ημερησίως (αντιστοιχούν σε 0,2 (αντιστοιχούν σε 3,75 με τροφή ml/kg) ml/ m2)

Η Επιφάνεια Σώματος μπορεί να υπολογιστεί με την ακόλουθη εξίσωση ΕΣ (m2) =  (Ύψος (cm) X Βάρος (kg) / 3600) Συνιστάται να μην χορηγείται το Kaletra σε συνδυασμό με efavirenz ή nevirapine σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 μηνών. Συνιστώμενη δοσολογία για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας άνω των 6 μηνών και κάτω των 18 ετών Χωρίς Συγχορήγηση Efavirenz ή Nevirapine Οι ακόλουθοι πίνακες περιέχουν δοσολογικές οδηγίες για το πόσιμο διαλύμα Kaletra βάσει του σωματικού βάρους και της ΕΣ. Οδηγίες παιδιατρικής δοσολογίας βάσει του σωματικού βάρους*

6 μηνών έως 18 ετών Σωματικό βάρος (kg) Δόση πόσιμου διαλύματος δύο φορές ημερησίως (δόση σε mg/kg) Όγκος πόσιμου διαλύματος δύο φορές ημερησίως με τροφή (80 mg lopinavir/20 mg ritonavir ανά ml)** 7 έως < 15 kg 12/3 mg/kg 7 έως 10 kg 1,25 ml 10 έως < 15 kg 1,75 ml ≥ 15 έως 40 kg 10/2,5 mg/kg 15 έως 20 kg 2,25 ml 20 έως 25 kg 2,75 ml 25 έως 30 kg 3,50 ml 30 έως 35 kg 4,00 ml 35 έως 40 kg 4,75 ml ≥ 40 kg Βλέπε συνιστώμενη δοσολογία ενηλίκων *οι συστάσεις για τη δοσολογία βάσει του βάρους βασίζονται σε περιορισμένα δεδομένα *ο όγκος (ml) του πόσιμου διαλύματος αντιπροσωπεύει τη μέση δόση για το εύρος του βάρους 3 Οδηγίες παιδιατρικής δοσολογίας για τη δόση των 230/57,5 mg/m2 6 μηνών έως < 18 ετών Επιφάνεια Σώματος (m2) Δόση πόσιμου διαλύματος δύο φορές ημερησίως (δόση σε mg) 0,25 0,7 ml (57,5/14,4 mg) 0,40 1,2 ml (96/24 mg) 0,50 1,4 ml (115/28,8 mg) 0,75 2,2 ml (172,5/43,1 mg) 0,80 2,3 ml (184/46 mg) 1,00 2,9 ml (230/57,5 mg) 1,25 3,6 ml (287,5/71,9 mg) 1,3 3,7 ml (299/74,8 mg) 1,4 4,0 ml (322/80,5 mg) 1,5 4,3 ml (345/86,3 mg) 1,7 5 ml (402,5/100,6 mg) *Η Επιφάνεια Σώματος (ΕΣ) μπορεί να υπολογισθεί με την ακόλουθη εξίσωση ΕΣ (m2) =  (Ύψος (cm) X Βάρος (kg) / 3600) Συγχορηγούμενη Θεραπεία: Efavirenz ή Nevirapine Η δόση των 230/57,5 mg/m2 μπορεί να είναι ανεπαρκής σε ορισμένα παιδιά όταν συγχορηγείται με nevirapine ή efavirenz. Σε αυτούς τους ασθενείς απαιτείται αύξηση της δόσης του Kaletra στα 300/75 mg/m2. Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η συνιστώμενη δόση των 533/133 mg ή των 6,5 ml δύο φορές ημερησίως. Παιδιά ηλικίας μικρότερης των 14 ημερών και πρόωρα νεογνά Το πόσιμο διάλυμα Kaletra δεν πρέπει να χορηγείται σε νεογνά πριν φτάσουν σε μια μετεμμηνορυσιακή ηλικία (από την πρώτη ημέρα του τελευταίου καταμήνιου κύκλου της μητέρας μέχρι τον τοκετό συν τον χρόνο που πέρασε από τον τοκετό) των 42 εβδομάδων και μια μεταγεννητική ηλικία τουλάχιστον 14 ημερών (βλέπε παράγραφο 4.4). Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε μία αύξηση κατά 30% της έκθεσης στο lopinavir αλλά δεν αναμένεται να είναι κλινικής συσχέτισης (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Το Kaletra δεν πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.3). Νεφρική δυσλειτουργία Εφόσον η νεφρική κάθαρση του lopinavir και του ritonavir είναι αμελητέα, δεν αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή το lopinavir και το ritonavir είναι σε μεγάλο βαθμό συνδεδεμένα με τις πρωτεΐνες, δεν φαίνεται πιθανό να είναι σημαντική η απομάκρυνσή τους με αιμοδιύλιση ή περιτοναιοδιύλιση. Τρόπος χορήγησης Το Kaletra χορηγείται από το στόμα και θα πρέπει να λαμβάνεται πάντα μαζί με τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Η δόση πρέπει να χορηγείται χρησιμοποιώντας μια βαθμονομημένη, για από του στόματος χρήση σύριγγα των 2 ml ή των 5 ml κάλλιστα ανταποκρινόμενη στον όγκο που έχει συνταγογραφηθεί.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην 4 παράγραφο 6.1. Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, που είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450. Το Kaletra δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και για τα οποία οι υψηλές συγκεντρώσεις πλάσματος σχετίζονται με σοβαρά και/ή επικίνδυνα για τη ζωή συμβάντα. Τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα περιλαμβάνουν: Κατηγορία Φαρμακευτικού Προϊόντος Φαρμακευτικά Προϊόντα της Κατηγορίας Αιτιολογία Αυξημένα επίπεδα συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος α1-Αδρενεργικοί Ανταγωνιστές Alfuzosin Αντιστηθαγχικά Ranolazine Αντιαρρυθμικά Amiodarone, dronedarone Αντιβιοτικά Fusidic Acid Αντικαρκινικά Neratinib Venetoclax Κατά της ουρικής αρθρίτιδας Colchicine 5 Αυξημένες συγκεντρώσεις alfuzosin στο πλάσμα που μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρής μορφής υπόταση. Η ταυτόχρονη χορήγηση με alfuzosin αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.5). Αυξημένες συγκεντρώσεις ranolazine στο πλάσμα που μπορεί να αυξήσουν το ενδεχόμενο σοβαρών ή/και απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.5). Αυξημένες συγκεντρώσεις amiodarone και dronedarone στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για αρρυθμία ή άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλέπε παράγραφο 4.5). Αυξημένες συγκεντρώσεις fusidic acid στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση με fusidic acid αντενδείκνυται σε δερματολογικές λοιμώξεις (βλέπε παράγραφο 4.5). Αυξημένες συγκεντρώσεις του neratinib στο πλάσμα που μπορεί να αυξήσουν το ενδεχόμενο σοβαρών ή/και απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.5). Αυξημένες συγκεντρώσεις του venetoclax στο πλάσμα. Αυξημένος κίνδυνος συνδρόμου λύσης όγκου κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.5). Αυξημένες συγκεντρώσεις colchicine στο πλάσμα. Πιθανή πρόκληση σοβαρών και/ή απειλητικών για τη ζωή ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5). Αντιϊσταμινικά Astemizole, terfenadine Αντιψυχωτικά / Νευροληπτικά Lurasidone Pimozide Quetiapine Παράγωγα εργοταμίνης Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine Γαστροκινητικός παράγοντας Cisapride Άμεσης δράσης αντιιικά κατά του ιού Ηπατίτιδας C Elbasvir/grazoprevir Αυξημένες συγκεντρώσεις astemizole και terfenadine στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για σοβαρή αρρυθμία από τους παράγοντες αυτούς (βλέπε παράγραφο 4.5). Αυξημένες συγκεντρώσεις lurasidone στο πλάσμα που μπορεί να αυξήσουν το ενδεχόμενο σοβαρών ή/και απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.5). Αυξημένες συγκεντρώσεις pimozide στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για σοβαρές αιματολογικές ανωμαλίες ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες από τον παράγοντα αυτό (βλέπε παράγραφο 4.5). Αυξημένες συγκεντρώσεις quetiapine στο πλάσμα που μπορεί να οδηγήσουν σε κώμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση με quetiapine αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.5). Αυξημένες συγκεντρώσεις παραγώγων εργοταμίνης στο πλάσμα που οδηγούν σε οξύ εργοτισμό, συμπεριλαμβανομένων αγγειόσπασμου και ισχαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.5). Αυξημένες συγκεντρώσεις cisapride στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για σοβαρές αρρυθμίες από τον παράγοντα αυτό (βλέπε παράγραφο 4.5). Αυξημένος κίνδυνος αυξήσεων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) (βλέπε παράγραφο 4.5). Παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων Αναστολείς της HMG Co-A Aναγωγάσης Lovastatin, simvastatin 6 Αυξημένες συγκεντρώσεις lovastatin και simvastatin στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για μυοπάθεια συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης (βλέπε παράγραφο 4.5). Αναστολέας της μικροσωμικής πρωτεΐνης μεταφοράς τριγλυκεριδίων (MTTP) Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5) Lomitapide Αυξημένες συγκεντρώσεις lomitapide στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5). Avanafil Αυξημένες συγκεντρώσεις avanafil στο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5). Αντενδείκνυται μόνο όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (PAH). Αυξημένες συγκεντρώσεις sildenafil στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση του ενδεχόμενου ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το sildenafil (οι οποίες περιλαμβάνουν υπόταση και συγκοπή). Βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5 για τη συγχορήγηση του sildenafil σε ασθενείς με στυτική δυσλειτουργία. Αυξημένες συγκεντρώσεις vardenafil στο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5). Αυξημένες συγκεντρώσεις από του στόματος midazolam και triazolam στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για υπερβολική καταστολή και αναπνευστική καταστολή από τους παράγοντες αυτούς. Για προφυλάξεις σχετικά με την παρεντερικά χορηγούμενη midazolam, βλέπε παράγραφο 4.5. Sildenafil Vardenafil Κατευναστικά / Υπναγωγά Από του στόματος midazolam, triazolam Μειωμένα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος lopinavir/ritonavir Φυτικά Σκευάσματα St. John’s Wort Φυτικά σκευάσματα που περιέχουν St John’s wort (Hypericum perforatum) λόγω του κινδύνου μείωσης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της μείωσης της κλινικής αποτελεσματικότητας του lopinavir και του ritonavir (βλέπε παράγραφο 4.5). Το πόσιμο διάλυμα Kaletra αντενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 14 ημερών, έγκυες γυναίκες, ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς που λαμβάνουν disulfiram ή metronidazole λόγω πιθανού κινδύνου τοξικότητας από το έκδοχο προπυλενογλυκόλη (βλέπε παράγραφο 4.4).

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ασθενείς με συνυπάρχουσες καταστάσεις Ηπατική δυσλειτουργία Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Κaletra δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Το Kaletra αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3). Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C που τους χορηγείται 7 συνδυασμός αντιρετροϊκής θεραπείας έχουν αυξημένο κίνδυνο για σοβαρές και πιθανώς θανατηφόρες ηπατικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης αντιιικής θεραπείας για την ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούμε ανατρέξτε στο αντίστοιχο φύλλο οδηγιών αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων. Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης και της χρόνιας ηπατίτιδας εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Εάν υπάρξει ένδειξη για επιδείνωση της ηπατικής νόσου σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας. Αυξημένες τρανσαμινάσες με ή χωρίς αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με λοίμωξη μόνο από HIV-1 και σε άτομα που λαμβάνουν προφυλακτική θεραπεία μετά από την έκθεση, ήδη στις 7 ημέρες μετά από την έναρξη θεραπείας με lopinavir/ritonavir σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. Σε ορισμένες περιπτώσεις η ηπατική δυσλειτουργία ήταν σοβαρή. Κατάλληλες εργαστηριακές εξετάσεις θα πρέπει να διεξαχθούν πριν από την έναρξη της θεραπείας με lopinavir/ritonavir και στενή παρακολούθηση θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Nεφρική δυσλειτουργία Εφόσον η νεφρική κάθαρση του lopinavir και του ritonavir είναι αμελητέα, δεν αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή το lopinavir και το ritonavir είναι σε μεγάλο βαθμό συνδεδεμένα με τις πρωτεΐνες, δεν φαίνεται πιθανό να είναι σημαντική η απομάκρυνσή τους με αιμοδιύλιση ή περιτοναιοδιύλιση. Αιμοφιλία Υπήρξαν αναφορές αυξημένης αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων αυτόματων αιματωμάτων του δέρματος και αιμάρθρων σε αιμορροφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β, στους οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς πρωτεασών. Σε μερικούς ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερα από τα μισά αναφερθέντα περιστατικά, η αγωγή με αναστολείς πρωτεασών συνεχίστηκε ή ξανάρχισε, σε περίπτωση που είχε διακοπεί. Έχει αναφερθεί ότι μπορεί να υπάρχει αιτιολογική σχέση, παρόλο που ο μηχανισμός δράσης δεν είχε διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμορροφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγίας. Παγκρεατίτιδα Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που έλαβαν Kaletra, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που εμφάνισαν υπερτριγλυκεριδαιμία. Στη πλειονότητα των περιπτώσεων οι ασθενείς είχαν προηγούμενο ιστορικό παγκρεατίτιδας και/ή ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με παγκρεατίτιδα. Σημαντική αύξηση των τριγλυκεριδίων είναι παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση παγκρεατίτιδας. Ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο για αύξηση των επιπέδων τριγλυκεριδίων και παγκρεατίτιδα. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η περίπτωση παγκρεατίτιδας εάν εμφανιστούν κλινικά συμπτώματα (ναυτία, έμετοι, κοιλιακό άλγος) ή μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές (όπως αυξημένες τιμές λιπάσης ή αμυλάσης ορού) που υποδηλώνουν παγκρεατίτιδα. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα σημεία ή συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται και η θεραπεία με Kaletra θα πρέπει να αναστέλλεται εάν γίνει διάγνωση παγκρεατίτιδας (βλέπε παράγραφο 4.8). Φλεγμονώδες Σύνδρομο Ανασύστασης του Ανοσοποιητικού Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV και με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Συνήθως, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η 8 αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jiroveci. Θα πρέπει να εκτιμάται κάθε φλεγμονώδες σύμπτωμα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι εμφανίζονται κατά την ανασύσταση του ανοσοποιητικού. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος εκδήλωσής τους ποικίλει και μπορεί να συμβεί πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Οστεονέκρωση Περιπτώσεις οστεονέκρωσης έχουν αναφερθεί κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART) αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση. Παράταση διαστήματος PR Έχει αποδειχθεί ότι το lopinavir/ritonavir προκαλεί ήπια ασυμπτωματική παράταση του διαστήματος PR σε κάποιους υγιείς ενήλικες. Σπάνιες αναφορές 2ου και 3ου βαθμού κολποκοιλιακού αποκλεισμού έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν lopinavir/ritonavir με υποκείμενη δομική καρδιακή νόσο και προϋπάρχουσες ανωμαλίες του συστήματος μεταφοράς ηλεκτρικού ερεθίσματος ή λαμβάνουν φάρμακα γνωστά για την παράταση του διαστήματος PR (όπως verapamil ή atazanavir). Το Kaletra θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς με προσοχή (βλέπε παράγραφο 5.1). Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι Kατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας ενδέχεται να προκύψει αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επίπεδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Αυτές οι αλλαγές εν μέρει μπορεί να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Όσον αφορά στην αύξηση των λιπιδίων, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να προκύπτει ως αποτέλεσμα της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με κάποια συγκεκριμένη θεραπεία. Για την παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα, λαμβάνονται υπόψη οι καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά. Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, που είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450. To Kaletra είναι πιθανό να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα φαρμακευτικών προϊόντων που κυρίως μεταβολίζονται από το CYP3A. Αυτές οι αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να αυξήσουν ή να παρατείνουν την θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5). Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, όπως οι αναστολείς πρωτεασών μπορούν να αυξήσουν την έκθεση σε bedaquiline, η οποία θα μπορούσε δυνητικά να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το bedaquiline. Συνεπώς, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός του bedaquiline με το lopinavir/ritonavir. Ωστόσο, εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου, η συγχορήγηση του bedaquiline με lopinavir/ritonavir πρέπει να γίνεται με προσοχή. Συνιστάται πιο συχνός ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος και έλεγχος των τρανσαμινασών (βλέπε παράγραφο 4.5 και ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος bedaquiline). Η συγχορήγηση του delamanid με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A (όπως το lopinavir/ritonavir) μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο μεταβολίτη του delamanid, ο οποίος έχει συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QTc. Συνεπώς, εάν η συγχορήγηση του delamanid με lopinavir/ritonavir θεωρείται απαραίτητη, συνιστάται πολύ συχνή παρακολούθηση με ΗΚΓ καθ ‘όλη την περίοδο θεραπείας με delamanid (βλέπε παράγραφο 4.5 και ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του 9 Προϊόντος delamanid). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με colchicine και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως το ritonavir, έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Η συγχορήγηση με colchicine αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5). Ο συνδυασμός του Kaletra με: ̵ tadalafil, που ενδείκνυται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης, δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5), ̵ riociguat δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5), ̵ fusidic acid στις οστεο-αρθρικές λοιμώξεις δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5), ̵ salmeterol δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5), ̵ rivaroxaban δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5). Ο συνδυασμός του Kaletra με atorvastatin δεν συνιστάται. Εάν η χρήση του atorvastatin θεωρείται απολύτως απαραίτητη, θα πρέπει τότε να χορηγείται η χαμηλότερη δυνατή δόση atorvastatin με προσεκτική παρακολούθηση ως προς την ασφάλεια. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης του Kaletra με rosuvastatin εφιστάται επίσης προσοχή και θα πρέπει να εξετάζεται μείωση των δόσεων. Σε περίπτωση που ενδείκνυται θεραπεία με αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης, συνιστάται το pravastatin ή το fluvastatin (βλέπε παράγραφο 4.5). Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5) Εφιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται sildenafil ή tadalafil για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν Kaletra. Η συγχορήγηση του Kaletra με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις τους και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως υπόταση, συγκοπή, αλλαγές στην όραση και παρατεταμένη στύση (βλέπε παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση του avanafil ή του vardenafil με lopinavir/ritonavir αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χρήση του sildenafil που συνταγογραφείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης αντενδείκνυται με Kaletra (βλέπε παράγραφο 4.3). Εφιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται Kaletra με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν επιμήκυνση του διαστήματος QT όπως: chlorpheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin. Πράγματι, το Kaletra θα μπορούσε να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των συγχορηγούμενων αυτών φαρμακευτικών προϊόντων και αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μια αύξηση των σχετιζομένων με αυτά καρδιακών ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Σε προκλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί καρδιακά συμβάντα με το Kaletra, ως εκ τούτου πιθανές καρδιακές επιδράσεις του Kaletra δεν μπορούν προς το παρόν να αποκλεισθούν (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.3). Η συγχορήγηση του Kaletra με rifampicin δεν συνιστάται. Η rifampicin σε συνδυασμό με Kaletra προκαλεί μεγάλες μειώσεις των συγκεντρώσεων lopinavir που ενδέχεται με τη σειρά τους να μειώσουν σημαντικά τη θεραπευτική δράση του lopinavir. Επαρκής έκθεση στο lopinavir/ritonavir μπορεί να επιτευχθεί όταν χρησιμοποιείται μία μεγαλύτερη δόση Kaletra αλλά αυτό συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο ηπατικής ή γαστρεντερικής τοξικότητας. Συνεπώς, η συγχορήγηση αυτή θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν κρίνεται απολύτως απαραίτητη (βλέπε παράγραφο 4.5). Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του Kaletra και της φλουτικαζόνης ή άλλων γλυκοκορτικοειδών τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4, όπως τα budesonide και triamcinolone, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος της θεραπείας υπερτερεί έναντι του κινδύνου εμφάνισης συστηματικών εκδηλώσεων από τα κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων (βλέπε παράγραφο 4.5). Άλλες Οι ασθενείς που λαμβάνουν το πόσιμο διάλυμα, ιδίως εκείνοι με νεφρική δυσλειτουργία ή με 10 μειωμένη ικανότητα μεταβολισμού της προπυλενογλυκόλης (π.χ. Ασιατικής εθνικότητας), θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες πιθανώς σχετιζόμενες με την τοξικότητα της προπυλενογλυκόλης (π.χ. σπασμοί, λήθαργος, ταχυκαρδία, υπεροσμωτικότητα, γαλακτική οξέωση, νεφροτοξικότητα, αιμόλυση) (βλέπε παράγραφο 4.3). Το Kaletra δεν αποτελεί θεραπεία για τη λοίμωξη HIV ή για το AIDS. Άτομα που λαμβάνουν Kaletra μπορεί να συνεχίσουν να αναπτύσσουν λοιμώξεις ή άλλες ασθένειες που σχετίζονται με την νόσο HIV και το AIDS. Εκτός από την προπυλενογλυκόλη που περιγράφεται ανωτέρω, το πόσιμο διάλυμα Kaletra περιέχει αλκοόλη (42% ο/ο) η οποία είναι πιθανώς βλαβερή για άτομα που πάσχουν από νόσο του ήπατος, αλκοολισμό, επιληψία, εγκεφαλική βλάβη ή νόσο καθώς επίσης για τις έγκυες γυναίκες και τα παιδιά. Ενδέχεται να τροποποιήσει ή να αυξήσει τις δράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. To πόσιμο διάλυμα Kaletra περιέχει έως και 0,8 g φρουκτόζης ανά δόση όταν λαμβάνεται σύμφωνα με τις οδηγίες δοσολογίας. Αυτό μπορεί να είναι ακατάλληλο στη κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη. Το πόσιμο διάλυμα Kaletra περιέχει έως και 0,3 g γλυκερόλης ανά δόση. Μόνο σε υψηλά λανθασμένες δόσεις, μπορεί να προκαλέσει κεφαλαλγία και γαστρεντερική διαταραχή. Επιπλέον, το υδρογονωμένο 40 πολυοξυλο κικέλαιο και το κάλιο που περιέχονται στο πόσιμο διάλυμα Kaletra μπορεί να προκαλέσουν γαστρεντερική διαταραχή μόνο σε υψηλά λανθασμένες δόσεις. Εφιστάται προσοχή σε ασθενείς που ακολουθούν διατροφή χαμηλή σε κάλιο. Ιδιαίτερος κίνδυνος τοξικότητας σχετιζόμενης με την ποσότητα αλκοόλης και προπυλενογλυκόλης που περιέχονται στο πόσιμο διάλυμα Kaletra Οι επαγγελματίες υγείας πρέπει να γνωρίζουν ότι το πόσιμο διάλυμα Kaletra είναι εξαιρετικά συμπυκνωμένο και περιέχει 42,4% αλκοόλη (ο/ο) και 15,3% προπυλενογλυκόλη (β/ο). Κάθε 1 ml πόσιμου διαλύματος Kaletra περιέχει 356,3 mg αλκοόλη και 152,7 mg προπυλενογλυκόλη. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται για τον ακριβή υπολογισμό της δόσης του Kaletra, τη καταγραφή της σειράς των φαρμάκων, την παροχή πληροφοριών και τις οδηγίες δοσολογίας ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος ιατρικού λάθους και υπερδοσολογίας. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για τα βρέφη και τα μικρά παιδιά. Οι συνολικές ποσότητες της αλκοόλης και της προπυλενογλυκόλης από όλα τα φάρμακα που πρόκειται να χορηγηθούν σε βρέφη θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα από αυτά τα έκδοχα. Τα βρέφη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητα που σχετίζεται με το πόσιμο διάλυμα Kaletra, συμπεριλαμβανομένων, της υπερωσμομοριακότητας κατά βάρος, με ή χωρίς γαλακτική οξέωση, της νεφρικής τοξικότητας, της καταστολής του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) (συμπεριλαμβάνονται ο λήθαργος, το κώμα και η άπνοια), οι επιληπτικές κρίσεις, η υποτονία, οι καρδιακές αρρυθμίες και οι αλλαγές στο ΗΚΓ, και η αιμόλυση. Μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή περιπτώσεις καρδιακής τοξικότητας (συμπεριλαμβανομένου και του πλήρους κολποκοιλιακού (ΚΚ) αποκλεισμού, της βραδυκαρδίας και της μυοκαρδιοπάθειας), γαλακτικής οξέωσης, οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, καταστολής του ΚΝΣ και αναπνευστικές επιπλοκές που οδηγούν στο θάνατο, κυρίως σε πρόωρα νεογνά που λαμβάνουν το πόσιμο διάλυμα Kaletra (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.9). Με βάση τα ευρήματα σε μια παιδιατρική μελέτη (οι παρατηρούμενες εκθέσεις ήταν περίπου 35% AUC12 και 75% Cmin χαμηλότερες από αυτές στους ενήλικες), παιδιά ηλικίας από 14 ημερών έως 3 μηνών θα μπορούσαν να έχουν υπο-βέλτιστη έκθεση με έναν δυνητικό κίνδυνο ανεπαρκούς ιολογικής καταστολής και εμφάνισης αντοχής (βλέπε παράγραφο 5.2). Επειδή το πόσιμο διάλυμα Kaletra περιέχει αλκοόλη, δεν συνιστάται να χρησιμοποιείται με καθετήρες σίτισης από πολυουρεθάνη λόγω πιθανής ασυμβατότητας. 11 Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 1 ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, που είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450 in vitro. Η συγχορήγηση του Kaletra με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των συγκεντρώσεων του άλλου φαρμακευτικού προϊόντος στο πλάσμα, γεγονός που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές του. Το Kaletra δεν αναστέλλει τα CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ή CYP1A2 σε κλινικά σχετιζόμενες συγκεντρώσεις (βλέπε παράγραφο 4.3). Έχει αποδειχθεί ότι το Kaletra επάγει τον μεταβολισμό του in vivo και ότι αυξάνει το βιομετασχηματισμό κάποιων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (συμπεριλαμβάνονται τα CYP2C9 και CYP2C19) και μέσω γλυκουρονιδίωσης. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και ενδεχόμενη μείωση της αποτελεσματικότητας των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων. Φαρμακευτικά προϊόντα που αντενδείκνυνται ειδικά εξαιτίας του αναμενόμενου μεγέθους αλληλεπιδράσεων και πιθανοτήτων για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται στη παράγραφο 4.3 Γνωστές και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένα αντιρετροϊκά και μη-αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα αναφέρονται στον πίνακα παρακάτω. Ο κατάλογος αυτός δεν είναι περιεκτικός ή ολοκληρωμένος. Κάθε ΠΧΠ θα πρέπει να εξετάζεται ξεχωριστά. Πίνακας αλληλεπιδράσεων Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Kaletra και συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων αναφέρονται στον πίνακα παρακάτω (η αύξηση αναγράφεται ως «↑», η μείωση ως «↓», καμία αλλαγή ως «↔», η μία φορά ημερησίως ως «QD», οι δύο φορές ημερησίως ως «BID» και οι τρεις φορές ημερησίως ως «TID»). Εκτός και εάν δηλώνεται διαφορετικά, οι μελέτες που αναφέρονται παρακάτω έχουν γίνει με την συνιστώμενη δόση lopinavir/ritonavir (δηλ. 400/100 mg δύο φορές ημερησίως). 12 Συγχορηγούμενα φάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία Επίδραση στα επίπεδα του φαρμάκου Κλινική σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση Kaletra Γεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, Cmin Μηχανισμός αλληλεπίδρασης Αντιρετροϊκοί Παράγοντες Νουκλεοσιδικοί/Νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) Lamivudine Lopinavir: ↔ Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης. Abacavir, Zidovudine Abacavir, Zidovudine: Δεν είναι γνωστή η κλινική Οι συγκεντρώσεις μπορεί να σημασία των μειωμένων μειωθούν λόγω της αυξημένης συγκεντρώσεων abacavir και γλυκουρονιδίωσης από το zidovudine. lopinavir/ritonavir. Tenofovir disoproxil Tenofovir: Δεν είναι απαραίτητη η fumarate (DF), 300 mg QD AUC: ↑ 32% αναπροσαρμογή της δόσης. Cmax: ↔ Υψηλότερες συγκεντρώσεις του (αντιστοιχεί σε 245 mg Cmin: ↑ 51% tenofovir ενδέχεται να tenofovir disoproxil) προκαλέσουν ανεπιθύμητες Lopinavir: ↔ ενέργειες από το tenofovir, συμπεριλαμβανομένων νεφρικών δυσλειτουργιών. Μη-νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs) Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: Βλέπε παράγραφο 4,2 για την AUC: ↓ 20% προτεινόμενη δοσολογία του Cmax: ↓ 13% Kaletra ή εξετάστε εναλλακτική Cmin: ↓ 42% θεραπεία. Nevirapine, 200 mg BID Lopinavir: Βλέπε παράγραφο 4,2 για την AUC: ↓ 27% προτεινόμενη δοσολογία του Cmax: ↓ 19% Kaletra ή εξετάστε εναλλακτική Cmin: ↓ 51% θεραπεία. Etravirine Δεν είναι απαραίτητη η Etravirine: προσαρμογή της δόσης. AUC: ↓ 35% (Lopinavir/ritonavir δισκίο Cmin: ↓ 45% 400/100 mg BID) Cmax: ↓ 30% Rilpivirine (Lopinavir/ritonavir καψάκιο 400/100 mg BID) Lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ Rilpivirine: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29% Ταυτόχρονη χρήση του Kaletra με rilpivirine προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της rilpivirine στο πλάσμα, αλλά δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔ (αναστολή των ενζύμων CYP3A) 13 HIV CCR5 - Ανταγωνιστές Maraviroc Maraviroc: AUC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97% Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. Αναστολείς ιντεγκράσης Raltegravir Η δόση του maraviroc θα πρέπει να μειώνεται σε 150 mg δύο φορές ημερησίως κατά τη διάρκεια συγχορήγησης με Kaletra 400/100 mg δύο φορές ημερησίως. Raltegravir: Δεν είναι απαραίτητη η AUC: ↔ αναπροσαρμογή της δόσης. Cmax: ↔ C12: ↓ 30% Lopinavir: ↔ Συγχορήγηση με άλλους HIV αναστολείς πρωτεασών (PIs) Σύμφωνα με τις υπάρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία, διπλή θεραπεία με αναστολείς πρωτεασών γενικώς δεν συνιστάται. Fosamprenavir/ ritonavir Fosamprenavir: Η συγχορήγηση αυξημένων (700/100 mg BID) Οι συγκεντρώσεις Amprenavir δόσεων fosamprenavir (1400 mg μειώνονται σημαντικά. BID) με Kaletra πόσιμο διάλυμα (Lopinavir/ritonavir (533/133 mg BID) σε ασθενείς 400/100 mg BID) προθεραπευμένους με αναστολείς πρωτεασών είχε ως αποτέλεσμα ή αυξημένη συχνότητα γαστρεντερικών ανεπιθύμητων Fosamprenavir (1400 mg ενεργειών και αυξήσεις των BID) τριγλυκεριδίων με το συνδυασμένο σχήμα χωρίς αυξήσεις της (Lopinavir/ritonavir ιολογικής αποτελεσματικότητας, 533/133 mg BID) όταν συγκρίθηκαν με κανονικές δόσεις του fosamprenavir/ ritonavir. Η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δεν συνιστάται. Tipranavir/ritonavir Lopinavir: Η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών (500/100 mg BID) AUC: ↓ 55% των φαρμακευτικών προϊόντων δεν Cmin: ↓ 70% συνιστάται. Cmax: ↓ 47% Παράγοντες που μειώνουν την οξύτητα Omeprazole (40 mg QD) Omeprazole: ↔ Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης. Lopinavir: ↔ Ranitidine (150 mg εφάπαξ Ranitidine: ↔ Δεν είναι απαραίτητη η δόση) αναπροσαρμογή της δόσης. α1-Αδρενεργικοί Ανταγωνιστές Alfuzosin Alfuzosin: Η συγχορήγηση του Kaletra με Λόγω της αναστολής του alfuzosin αντενδείκνυται (βλέπε CYP3A από το παράγραφο 4.3) καθώς η lopinavir/ritonavir, οι τοξικότητα που σχετίζεται με το συγκεντρώσεις alfuzosin alfuzosin, συμπεριλαμβανομένης αναμένεται να αυξηθούν. της υπότασης, μπορεί να αυξηθεί. 14 Αναλγητικά Fentanyl Αντιστηθαγχικά Ranolazine Αντιαρρυθμικά Amiodarone, Dronedarone Fentanyl: Αυξημένος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών (αναπνευστική καταστολή, καταστολή) λόγω υψηλότερων συγκεντρώσεων στο πλάσμα που οφείλονται στην αναστολή του CYP3A4 από το lopinavir/ritonavir. Προσεκτικός έλεγχος των ανεπιθυμήτων ενεργειών (ειδικά της αναπνευστικής καταστολής αλλά και της καταστολής) συστήνεται όταν το fentanyl χορηγείται ταυτόχρονα με το Kaletra. Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir, οι συγκεντρώσεις ranolazine αναμένεται να αυξηθούν. Η συγχορήγηση Kaletra και ranolazine αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3) Amiodarone, Dronedarone: Οι συγκεντρώσεις μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A4 από το lopinavir/ritonavir. Η συγχορήγηση του Kaletra με amiodarone ή dronedarone αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3), καθώς μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος για αρρυθμία ή άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Απαιτείται προσοχή και, εάν υπάρχει δυνατότητα, συστήνεται ο έλεγχος των θεραπευτικών συγκεντρώσεων digoxin σε περίπτωση συγχορηγήσης Kaletra και digoxin. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να εφαρμόζεται όταν συνταγογραφείται Kaletra σε ασθενείς που λαμβάνουν digoxin αφού η οξεία ανασταλτική δράση του ritonavir στο Pgp αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τα επίπεδα του digoxin. Έναρξη θεραπείας με digoxin σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν Kaletra είναι πιθανόν να έχει ως αποτέλεσμα μικρότερη αύξηση από την αναμενόμενη των συγκεντρώσεων digoxin. Απαιτείται προσοχή και, εάν υπάρχει δυνατότητα, συστήνεται ο έλεγχος των θεραπευτικών συγκεντρώσεων των φαρμάκων. Digoxin Digoxin: Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής της P-glycoprotein από το lopinavir/ritonavir. Το αυξημένο επίπεδο digoxin μπορεί να μειώνεται με τη πάροδο του χρόνου καθώς αναπτύσσεται επιτάχυνση της Pgp. Bepridil, Systemic Lidocaine, και Quinidine Bepridil, Systemic Lidocaine, Quinidine: Οι συγκεντρώσεις μπορεί να αυξηθούν όταν συγχορηγούνται με lopinavir/ritonavir. Αντιβιοτικά Clarithromycin Clarithromycin: Μέτριες αυξήσεις της AUC της κλαριθρομυκίνης αναμένονται λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. 15 Για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (CrCL < 30 ml/min) πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης της κλαριθρομυκίνης (βλέπε παράγραφο 4.4). Εφιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση clarithromycin με Kaletra σε ασθενείς με δυσλειτουργία της ηπατικής ή νεφρικής λειτουργίας. Αντινεοπλασματικοί παράγοντες και αναστολείς κινάσης Abemaciclib Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από το ritonavir. Apalutamide Το apalutamide είναι ένας μέτριος έως ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση του lopinavir/ritonavir. Οι συγκεντρώσεις του apalutamide στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. Afatinib (Ritonavir 200 mg δύο φορές ημερησίως) Afatinib: AUC: ↑ Cmax: ↑ Το μέγεθος της αύξησης εξαρτάται από τη χρονική στιγμή της χορήγησης του ritonavir. Ceritinib Οι περισσότεροι αναστολείς τυροσινικής κινάσης, όπως τα dasatimib και nilotinib, vincristine, vinblastine Λόγω αναστολής της BCRP (πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του µαστού/ABCG2) και οξείας αναστολής της P-gp από το lopinavir/ritonavir. Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A και της P-gp από το lopinavir/ritonavir. Οι περισσότεροι αναστολείς τυροσινικής κινάσης, όπως τα dasatimib και nilotinib, επίσης τα vincristine και vinblastine. Κίνδυνος αυξημένων ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω των υψηλότερων συγκεντρώσεων στον ορό που οφείλονται στην αναστολή του CYP3A4 από το lopinavir/ritonavir. 16 Η συγχορήγηση του abemaciclib και του Kaletra θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η συγχορήγηση αυτή κριθεί αναπόφευκτη, ανατρέξτε στην ΠΧΠ του abemaciclib για συστάσεις σχετικά με την προσαρμογή της δοσολογίας. Παρακολουθείστε για ΑΕ που σχετίζονται με το abemaciclib. Η μειωμένη έκθεση σε Kaletra μπορεί να οδηγήσει σε ενδεχόμενη απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης. Επίσης, η συγχορήγηση του apalutamide και του Kaletra μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένων των σπασμών λόγω των υψηλότερων επιπέδων του apalutamide. Η ταυτόχρονη χρήση του Kaletra με το apalutamide δεν συνιστάται. Εφιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση afatinib με Kaletra. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του afatinib για συστάσεις σχετικά με την προσαρμογή της δοσολογίας. Παρακολουθείστε για ΑΕ που σχετίζονται με το afatinib. Εφιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση ceritinib με Kaletra. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του ceritinib για συστάσεις σχετικά με την προσαρμογή της δοσολογίας. Παρακολουθείστε για ΑΕ που σχετίζονται με το ceritinib. Προσεκτικός έλεγχος της ανοχής σε αυτούς τους αντικαρκινικούς παράγοντες. Encorafenib Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. Fostamatinib Αύξηση της έκθεσης στον μεταβολίτη R406 του fostamatinib. Ibrutinib Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. Neratinib Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από το ritonavir. Venetoclax Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir 17 Η συγχορήγηση του encorafenib με το Kaletra μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο encorafenib, η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου τον κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών όπως η επιμήκυνση του διαστήματος QT. Η συγχορήγηση του encorafenib και του Kaletra θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το όφελος θεωρηθεί ότι υπερτερεί του κινδύνου και το Kaletra πρέπει να χρησιμοποιηθεί, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ασφάλεια. Η συγχορήγηση του fostamatinib με το Kaletra μπορεί να αυξήσει την έκθεση στον μεταβολίτη R406 του fostamatinib, οδηγώντας σε σχετιζόμενα με τη δόση ανεπιθύμητα συμβάντα, όπως ηπατοτοξικότητα, ουδετεροπενία, υπέρταση ή διάρροια. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του fostamatinib για συστάσεις σχετικά με τη μείωση της δόσης, σε περίπτωση που προκύψουν τέτοια συμβάντα. Η συγχορήγηση του ibrutinib και του Kaletra μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο ibrutinib, η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας συμπεριλαμβανομένου τον κίνδυνο συνδρόμου λύσης όγκου. Η συγχορήγηση του ibrutinib και του Kaletra θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το όφελος θεωρηθεί ότι υπερτερεί του κινδύνου και το Kaletra πρέπει να χρησιμοποιηθεί, μειώστε τη δόση του ibrutinib στα 140 mg και παρακολουθήστε στενά τον ασθενή για τοξικότητα. Η ταυτόχρονη χρήση του neratinib με το Kaletra αντενδείκνυται λόγω σοβαρών ή/και απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων συμπεριλαμβανομένης της ηπατοτοξικότητας (βλέπε παράγραφο 4.3). Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir, με αποτέλεσμα τον αυξημένο κίνδυνο συνδρόμου λύσης όγκου κατά την έναρξη και τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.3 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ του venetoclax). Σε ασθενείς που έχουν ολοκληρώσει την φάση τιτλοποίησης της δόσης και λαμβάνουν μια σταθερή ημερήσια δόση venetoclax, μειώστε τη δόση του venetoclax κατά τουλάχιστον 75% όταν χρησιμοποιείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (ανατρέξτε στην ΠΧΠ του venetoclax για οδηγίες δοσολογίας). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας που σχετίζονται με το venetoclax. Αντιπηκτικά Warfarin Rivaroxaban (Ritonavir 600 mg δύο φορές ημερησίως) Dabigatran etexilate, Edoxaban Warfarin: Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν κατά τη συγχορήγηση με lopinavir/ritonavir λόγω της επαγωγής του CYP2C9. Rivaroxaban AUC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55% Λόγω της αναστολής του CYP3A και του P-gp από το lopinavir/ritonavir. Dabigatran etexilate, Edoxaban: Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του P-gp από το lopinavir/ritonavir. 18 Συνιστάται η παρακολούθηση του INR (Διεθνούς Λόγου Ομαλοποίησης). Η συγχορήγηση του rivaroxaban και του Kaletra ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση στο rivaroxaban η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Η χρήση του rivaroxaban δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με Kaletra (βλέπε παράγραφο 4.4). Κλινική παρακολούθηση και/ή μείωση της δόσης των αντιπηκτικών άμεσης δράσης που χορηγούνται από το στόμα (DOAC) θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν ένα DOAC που μεταφέρεται από το P-gp αλλά δεν μεταβολίζεται από το CYP3A4, συμπεριλαμβανομένων των dabigatran etexilate και edoxaban, συγχορηγείται με Kaletra. Αντιεπιληπτικά Phenytoin Carbamazepine και Phenobarbital Phenytoin: Οι συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν μετρίως μειωμένες λόγω της επαγωγικής δράσης στα CYP2C9 και CYP2C19 από το lopinavir/ritonavir. Lopinavir: Οι συγκεντρώσεις είναι μειωμένες λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A από τη phenytoin. Carbamazepine: Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. Lopinavir: Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A από τη carbamazepine και τη phenobarbital. Lamotrigine και Valproate Lamotrigine: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 46% Cmin: ↓ 56% Λόγω της επαγωγής γλυκουρονίδωσης της lamotrigine Valproate: ↓ 19 Εφιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση phenytoin με Kaletra. Τα επίπεδα phenytoin θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη συγχορήγηση με Kaletra. Όταν συγχορηγείται με phenytoin, θα πρέπει να προβλέπεται η αύξηση της δοσολογίας του Kaletra. Η αναπροσαρμογή της δόσης δεν έχει αξιολογηθεί στην κλινική πράξη. Εφιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση carbamazepine ή phenobarbital με Kaletra. Τα επίπεδα carbamazepine και phenobarbital θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη συγχορήγηση με Kaletra. Όταν συγχορηγείται με carbamazepine ή phenobarbital, θα πρέπει να προβλέπεται η αύξηση της δοσολογίας του Kaletra. Η αναπροσαρμογή της δόσης δεν έχει αξιολογηθεί στην κλινική πράξη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για μια μειωμένη επίδραση VPA όταν το Kaletra και το βαλπροϊκό οξύ ή το valproate χορηγούνται ταυτόχρονα. Σε ασθενείς που ξεκινούν ή διακόπτουν το Kaletra, ενώ παράλληλα λαμβάνουν δόση συντήρησης με lamotrigine: Η δόση του lamotrigine μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί εάν προστεθεί Kaletra, ή να μειωθεί εάν διακοπεί το Kaletra. Ως εκ τούτου θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση του lamotrigine στο πλάσμα, ιδιαίτερα πριν και κατά τη διάρκεια 2 εβδομάδων μετά την έναρξη ή τη διακοπή του Kaletra, προκειμένου να διαπιστωθεί εάν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του lamotrigine. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη το Kaletra και ξεκινούν το lamotrigine: Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης στη συνιστώμενη κλιμακούμενη δόση lamotrigine. Αντικαταθλιπτικά και Αγχολυτικά Trazodone εφάπαξ δόση Trazodone: AUC: ↑ 2,4-φορές (Ritonavir, 200 mg BID) Παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ναυτία, ζάλη, υπόταση και συγκοπή μετά τη συγχορήγηση των trazodone και ritonavir. Αντιμυκητιασικά Ketoconazole και Ketoconazole, Itraconazole: Itraconazole Οι συγκεντρώσεις ορού μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. Voriconazole Voriconazole: Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν. Θεραπεία για την Ουρική Αρθρίτιδα Colchicine εφάπαξ δόση Colchicine: AUC: ↑ 3-φορές (Ritonavir, 200 mg BID) Cmax: ↑ 1,8-φορές Λόγω της αναστολής του P-gp και/ή του CYP3A4 από το ritonavir. Αντιισταμινικά Astemizole Terfenadine Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. 20 Είναι άγνωστο εάν ο συνδυασμός Kaletra προκαλεί παρόμοια αύξηση στην έκθεση trazodone. Ο συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μία μικρότερη δόση του trazodone. Δεν συνιστώνται υψηλές δόσεις των ketoconazole και itraconazole (>200 mg/ημέρα). Η συγχορήγηση του voriconazole και χαμηλών δόσεων ritonavir (100 mg BID) όπως περιέχεται στο Kaletra θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν η εκτίμηση του οφέλους/κινδύνου για τον ασθενή δικαιολογεί τη χρήση του voriconazole. Η ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra με colchicine σε ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία αντενδείκνυται λόγω της πιθανής αύξησης σοβαρών και/ή απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων που σχετίζονται με την colchicine, όπως η νευρομυϊκή τοξικότητα (συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης) (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική ή ηπατική λειτουργία, εάν απαιτείται θεραπεία με Kaletra, συνιστάται μείωση της δοσολογίας της colchicine ή διακοπή της θεραπείας με colchicine. Ανατρέξτε στις συνταγογραφικές πληροφορίες της colchicine. Η συγχορήγηση του Kaletra με astemizole και terfenadine αντενδείκνυται καθώς ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρής αρρυθμίας από αυτούς τους παράγοντες (βλέπε παράγραφο 4.3). Αντιμικροβιακά Fusidic Acid Αντιμικροβιακά Bedaquiline (εφάπαξ δόση) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID, πολλαπλή δόση) Delamanid (100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) Fusidic Acid: Οι συγκεντρώσεις μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. Η ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra με fusidic acid αντενδείκνυται σε δερματολογικές λοιμώξεις λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το fusidic acid, ιδίως της ραβδομυόλυσης (βλέπε παράγραφο 4.3). Όταν χρησιμοποιείται για οστεοαρθρικές λοιμώξεις, όπου η συγχορήγηση είναι αναπόφευκτη, συνιστάται μετ’ επιτάσεως στενή κλινική παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες του μυϊκού συστήματος (βλέπε παράγραφο 4.4). Bedaquiline: AUC: ↑ 22% Cmax: ↔ Λόγω του κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με το bedaquiline, πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση bedaquiline και Kaletra. Εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου, η συγχορήγηση του bedaquiline με το Kaletra πρέπει να γίνεται με προσοχή. Συνιστάται πιο συχνός ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος και έλεγχος των τρανσαμινασών (βλέπε παράγραφο 4.4 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ του bedaquiline). Λόγω του κινδύνου παράτασης του διαστήματος QTc που σχετίζεται με τον DM-6705, σε περίπτωση που κρίνεται απαραίτητη η συγχορήγηση του delamanid με Kaletra, συνιστάται πολύ συχνή παρακολούθηση με ΗΚΓ καθ’ όλη την περίοδο θεραπείας με delamanid (βλέπε παράγραφο 4.4 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ του delamanid). Κατά την παρατεταμένη συγχορήγηση με lopinavir/ ritonavir μπορεί να παρατηρηθεί μεγαλύτερη επίδραση στην έκθεση σε bedaquiline στο πλάσμα. Είναι πιθανή η αναστολή του CYP3A4 από το lopinavir/ ritonavir. Delamanid: AUC: ↑22% DM-6705 (ενεργός μεταβολίτης του delamanid): AUC:↑30% Κατά την παρατεταμένη συγχορήγηση με lopinavir/ ritonavir μπορεί να παρατηρηθεί μεγαλύτερη επίδραση στην έκθεση σε DM-6705. 21 Rifabutin, 150 mg QD Rifabutin (αρχικό φάρμακο και ενεργός μεταβολίτης 25-Odesacetyl): AUC: ↑ 5,7-φορές Cmax: ↑ 3,5-φορές Rifampicin Lopinavir: Μπορεί να παρατηρηθούν μεγάλες μειώσεις των συγκεντρώσεων lopinavir λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A4 από τη rifampicin. 22 Όταν χορηγείται με Kaletra, η συνιστώμενη δόση rifabutin είναι 150 mg 3 φορές την εβδομάδα σε καθορισμένες ημέρες (για παράδειγμα Δευτέρα-ΤετάρτηΠαρασκευή). Η αυξημένη παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το rifabutin, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας και της ραγοειδίτιδας, είναι απαραίτητη λόγω αναμενόμενης αύξησης της έκθεσης σε rifabutin. Σε ασθενείς στους οποίους δεν είναι ανεκτή η δόση των 150 mg τρεις φορές την εβδομάδα, συνιστάται περαιτέρω μείωση της δοσολογίας του rifabutin στα 150 mg δύο φορές την εβδομάδα σε καθορισμένες ημέρες. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η δοσολογία των 150 mg δύο φορές την εβδομάδα μπορεί να μην παρέχει τη βέλτιστη έκθεση στο rifabutin, οδηγώντας έτσι σε κίνδυνο αντοχής στο rifamycin και σε αποτυχία της θεραπείας. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Kaletra. Η συγχορήγηση του Kaletra με rifampicin δεν συνιστάται καθώς οι μειώσεις των συγκεντρώσεων lopinavir ενδέχεται με τη σειρά τους να μειώσουν σημαντικά τη θεραπευτική δράση του lopinavir. Μία αναπροσαρμογή της δόσης Kaletra 400 mg/400 mg (π.χ. Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) δύο φορές ημερησίως οδήγησε σε αντιστάθμιση της επαγωγικής δράσης στο CYP3A4 της rifampicin. Ωστόσο, μία τέτοια ρύθμιση της δόσης μπορεί να συνδέεται με αυξήσεις των ALT/AST και με αύξηση των γαστρεντερικών διαταραχών. Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση αυτή θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν κρίνεται απολύτως απαραίτητη. Εάν η συγχορήγηση αυτή κριθεί αναπόφευκτη, μπορεί να χορηγηθεί αυξημένη δόση Kaletra 400 mg/400 mg δύο φορές ημερησίως με rifampicin υπό στενή παρακολούθηση της ασφάλειας και της θεραπευτικής δράσης του φαρμάκου. Η δόση του Kaletra θα πρέπει να τιτλοποιείται προς τα πάνω μόνο μετά την έναρξη χορήγησης του rifampicin (βλέπε παράγραφο 4.4). Αντιψυχωσικά Lurasidone Pimozide Quetiapine Βενζοδιαζεπίνες Midazolam Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir, οι συγκεντρώσεις lurasidone αναμένεται να αυξηθούν. Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir, οι συγκεντρώσεις pimozide αναμένεται να αυξηθούν. Λόγω της αναστολής του CYP3A4 από το lopinavir/ritonavir, οι συγκεντρώσεις της quetiapine αναμένεται να αυξηθούν. Από του στόματος Midazolam: AUC: ↑ 13-φορές Παρεντερική Midazolam: AUC: ↑ 4- φορές Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. 23 Η συγχορήγηση με lurasidone αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3) Η ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra με pimozide αντενδείκνυται καθώς ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρών αιματολογικών ανωμαλιών ή άλλων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από τον παράγοντα αυτό (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra με quetiapine αντενδείκνυται καθώς ενδέχεται να αυξήσει την τοξικότητα που σχετίζεται με την quetiapine. Το Kaletra δεν πρέπει να συγχορηγείται με την από του στόματος χορηγούμενη midazolam (βλέπε παράγραφο 4.3), ενώ απαιτείται προσοχή για τη συγχορήγηση του Kaletra και της παρεντερικά χορηγούμενης midazolam. Εάν το Kaletra συγχορηγείται με παρεντερική midazolam, θα πρέπει να γίνεται σε μονάδα εντατικής παρακολούθησης (ICU) ή παρεμφερή μονάδα για την εξασφάλιση στενής κλινικής παρακολούθησης και κατάλληλης ιατρικής αντιμετώπισης σε περίπτωση αναπνευστικής καταστολής και/ή παρατεταμένης καταστολής. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της midazolam, ειδικά εάν απαιτείται χορήγηση περισσότερων της μίας εφάπαξ δόσης midazolam. β2-αδρενεργικοί διεγέρτες (μακράς δράσης) Salmeterol Salmeterol: Οι συγκεντρώσεις αναμένεται να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. Αποκλειστές Διαύλων Ασβεστίου Felodipine, Nifedipine, και Felodipine, Nifedipine, Nicardipine Nicardipine: Οι συγκεντρώσεις μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. Κορτικοστεροειδή Dexamethasone Lopinavir: Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A από την dexamethasone. 24 Ο συνδυασμός μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το salmeterol, συμπεριλαμβανομένης της παράτασης του διαστήματος QT, του αισθήματος παλμών και της φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας. Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση του Kaletra με salmeterol δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4). Συνιστάται κλινική παρακολούθηση των θεραπευτικών και των ανεπιθύμητων ενεργειών όταν αυτά τα φάρμακα χορηγούνται ταυτόχρονα με το Kaletra. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων και των ανεπιθύμητων ενεργειών όταν αυτά τα φάρμακα χορηγούνται ταυτόχρονα με το Kaletra. Εισπνεόμενα, ενέσιμα ή ενδορρινικά fluticasone propionate, budesonide, triamcinolone Fluticasone propionate, 50 μg ενδορρινικά 4 φορές ημερησίως: Συγκεντρώσεις πλάσματος ↑ Επίπεδα κορτιζόλης ↓ 86% Αναστολείς Φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5) Avanafil Avanafil: (ritonavir 600 mg BID) AUC: ↑ 13-φορές Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. Tadalafil Tadalafil: AUC: ↑ 2-φορές Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. 25 Όταν χορηγείται εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη, μπορεί να αναμένονται μεγαλύτερες επιδράσεις. Έχουν αναφερθεί συστηματικές επιδράσεις από κορτικοστεροειδή συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων σε ασθενείς που λάμβαναν ritonavir και εισπνεόμενη ή ενδορρινικώς χορηγούμενη προπιονική φλουτικαζόνη. Αυτό θα μπορούσε να συμβεί επίσης και με άλλα κορτικοστεροειδή τα οποία μεταβολίζονται μέσω της 3Α οδού του P450 π.χ. η budesonide και η triamcinolone. Κατά συνέπεια, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra και αυτών των γλυκοκορτικοειδών εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος από την αγωγή υπερτερεί έναντι του κινδύνου για συστηματικές εκδηλώσεις από κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του γλυκοκορτικοειδούς με στενή παρακολούθηση των τοπικών και συστηματικών επιδράσεων, ή αλλαγή σε ένα γλυκοκορτικοειδές, το οποίο δεν αποτελεί υπόστρωμα για το CYP3A4 (π.χ. beclomethasone). Επιπλέον, στην περίπτωση διακοπής των γλυκοκορτικοειδών, ενδέχεται να απαιτείται προοδευτική μείωση της δόσης για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Η χρήση avanafil με Kaletra αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης: Η συγχορήγηση του Kaletra με sildenafil αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση Sildenafil Sildenafil: AUC: ↑ 11-φορές Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. Vardenafil Vardenafil: AUC: ↑ 49-φορές Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. Αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας Dihydroergotamine, Οι συγκεντρώσεις στον ορό ergonovine, ergotamine, μπορεί να αυξηθούν λόγω της methylergonovine αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. Γαστροκινητικός παράγοντας Cisapride Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. 26 του Kaletra με tadalafil δεν συνιστάται. Για τη στυτική δυσλειτουργία: Θα πρέπει να εφαρμόζεται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται sildenafil ή tadalafil σε ασθενείς που λαμβάνουν Kaletra με αυξημένο έλεγχο για ανεπιθύμητες ενέργειες που συμπεριλαμβάνουν υπόταση, συγκοπή, αλλαγές στην όραση και παρατεταμένη στύση (βλέπε παράγραφο 4.4). Όταν συγχορηγείται με το Kaletra, οι δόσεις του sildenafil δεν θα πρέπει να ξεπερνούν τα 25 mg σε 48 ώρες και οι δόσεις του tadalafil δεν θα πρέπει να ξεπερνούν τα 10 mg κάθε 72 ώρες. Η χρήση του vardenafil με Kaletra αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας αντενδείκνυται καθώς ενδέχεται να οδηγήσει σε οξεία τοξικότητα από ερυσιβώδη όλυρα, συμπεριλαμβανομένων του αγγειόσπασμου και της ισχαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση του Kaletra με cisapride αντενδείκνυται καθώς ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρής αρρυθμίας από τον παράγοντα αυτό (βλέπε παράγραφο 4.3). Άμεσης δράσης αντιικά κατά HCV Elbasvir/grazoprevir Elbasvir: (50/200 mg QD) AUC: ↑ 2,71-φορές Cmax: ↑ 1,87- φορές C24: ↑ 3,58- φορές Η ταυτόχρονη χορήγηση των elbasvir/grazoprevir με Kaletra αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Grazoprevir: AUC: ↑ 11,86- φορές Cmax: ↑ 6,31- φορές C24: ↑ 20,70- φορές (συνδυασμός μηχανισμών συμπεριλαμβανομένης της αναστολής του CYP3A) Glecaprevir/pibrentasvir Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir Lopinavir: ↔ Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής της P-glycoprotein, της BCRP και του OATP1B από το lopinavir/ritonavir. Οι συγκεντρώσεις των sofosbuvir, velpatasvir και voxilaprevir στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής της P-glycoprotein, της BCRP και του OATP1B1/3 από το lopinavir/ritonavir. Ωστόσο, μόνο η αύξηση στην έκθεση σε voxilaprevir κρίνεται ως κλινικά σχετιζόμενη. HCV αναστολείς πρωτεασών Simeprevir 200 mg Simeprevir: ημερησίως (ritonavir AUC: ↑ 7,2-φορές 100 mg BID) Cmax: ↑ 4,7-φορές Cmin: ↑ 14,4-φορές Φυτικά Σκευάσματα St John’s wort (Hypericum Lopinavir: perforatum) Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A από τα φυτικά σκευάσματα St John’s wort. 27 Η ταυτόχρονη χορήγηση του glecaprevir/pibrentasvir με το Kaletra αντενδείκνυται λόγω αυξημένου κινδύνου αυξήσεων της ALT που σχετίζονται με αυξημένη έκθεση σε glecaprevir. Η ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra με sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir δεν συνιστάται. Η ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra με simeprevir δεν συνιστάται. Φυτικά σκευάσματα που περιέχουν St John’s wort δεν πρέπει να συγχορηγούνται με lopinavir και ritonavir. Εάν ο ασθενής λαμβάνει ήδη St John’s wort, θα πρέπει να διακοπεί το St John’s wort και εάν είναι δυνατόν να μετρηθούν τα επίπεδα του ιού. Τα επίπεδα του lopinavir και του ritonavir ενδέχεται να αυξηθούν με τη διακοπή του St John’s wort. Η δόση του Kaletra μπορεί να χρειαστεί ρύθμιση. Η επαγωγική δράση μπορεί να συνεχιστεί τουλάχιστον για 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με St John’s wort (βλέπε παράγραφο 4.3). Ως εκ τούτου, η αγωγή με Kaletra μπορεί να αρχίσει με ασφάλεια 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή του St John’s wort. Ανοσοκατασταλτικά Cyclosporin, Sirolimus (rapamycin), και Tacrolimus Υπολιπιδαιμικοί παράγοντες Lovastatin και Simvastatin Cyclosporin, Sirolimus (rapamycin), Tacrolimus: Οι συγκεντρώσεις μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. Συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων αυτών των προϊόντων μέχρι την σταθεροποίηση των επιπέδων τους στο αίμα. Lovastatin, Simvastatin: Σημαντική αύξηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. Εφόσον οι αυξημένες συγκεντρώσεις των αναστολέων της HMG − CoA αναγωγάσης μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, ο συνδυασμός αυτών των παραγόντων με το Kaletra αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων Lomitapide Οι αναστολείς του CYP3A4 αυξάνουν την έκθεση του lomitapide, με ισχυρούς αναστολείς αυξάνεται η έκθεση περίπου 27-φορές. Λόγω της αναστολής του CYP3A4 από τα lopinavir/ritonavir, οι συγκεντρώσεις του lomitapide αναμένεται να αυξηθούν. Atorvastatin Atorvastatin: AUC: ↑ 5,9-φορές Cmax: ↑ 4,7- φορές Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. Rosuvastatin, 20 mg QD Rosuvastatin: AUC: ↑ 2-φορές Cmax: ↑ 5-φορές Αν και η rosuvastatin μεταβολίζεται πλημμελώς από το CYP3A, παρατηρήθηκε μία αύξηση των συγκεντρώσεων της στο πλάσμα. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης μπορεί να προκύψει από την αναστολή των πρωτεϊνών μεταφοράς. 28 Η ταυτόχρονη χρήση του Kaletra με το lomitapide αντενδείκνυται (βλεπε συνταγογραφικές πληροφορίες για το lomitapide) (βλέπε παράγραφο 4.3). Ο συνδυασμός του Kaletra με atorvastatin δεν συνιστάται. Εάν η χρήση του atorvastatin κρίνεται απολύτως απαραίτητη, θα πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη δυνατή δόση με προσεκτική παρακολούθηση ως προς την ασφάλεια (βλέπε παράγραφο 4.4). Πρέπει να εφιστάται προσοχή και θα πρέπει να εξετασθούν μειωμένες δόσεις όταν το Kaletra συγχορηγείται με rosuvastatin (βλέπε παράγραφο 4.4). Fluvastatin or Pravastatin Fluvastatin, Pravastatin: Δεν αναμένεται καμία κλινικώς σχετική αλληλεπίδραση. Η pravastatin δεν μεταβολίζεται από το CYP450. Η fluvastatin μεταβολίζεται μερικώς από το CYP2C9. Εάν ενδείκνυται θεραπεία με αναστολέα της HMG − CoA αναγωγάσης, συνιστάται fluvastatin ή pravastatin. Οπιοειδή Buprenorphine, 16 mg QD Buprenorphine: ↔ Methadone Methadone: ↓ Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης. Συνιστάται η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων μεθαδόνης στο πλάσμα. Αντισυλληπτικά Ethinyl Oestradiol Ethinyl Oestradiol: ↓ Βοηθήματα διακοπής καπνίσματος Bupropion Buproprion και του ενεργού του μεταβολίτη, hydroxybupropion: AUC και Cmax ↓ ~50% Το αποτέλεσμα μπορεί να οφείλεται στην επαγωγή του μεταβολισμού του bupropion. Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης του θυρεοειδούς Levothyroxine Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μετά την κυκλοφορία που υποδηλώνουν πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ προϊόντων που περιέχουν ritonavir και levothyroxine. Αγγεοδιασταλτικοί παράγοντες Bosentan Lopinavir - ritonavir: Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα lopinavir/ritonavir μπορεί να αυξηθούν λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A4 από το bosentan. Bosentan: AUC: ↑ 5-φορές Cmax: ↑ 6- φορές Αρχικά, bosentan Cmin: ↑ κατά προσέγγιση 48-φορές. Λόγω της αναστολής του CYP3A4 από το lopinavir/ritonavir. 29 Σε περίπτωση συγχορηγήσης του Kaletra με αντισυλληπτικά που περιέχουν ethinyl oestradiol (για οποιαδήποτε μορφή αντισυλληπτικού π.χ. από του στόματος ή επίθεμα) πρέπει να χρησιμοποιούνται πρόσθετες αντισυλληπτικές μέθοδοι. Εάν η συγχορήγηση του Kaletra με bupropion κριθεί αναπόφευκτη, τότε θα πρέπει να λαμβάνει χώρα υπό στενή ιατρική παρακολούθηση για την αποτελεσματικότητα του bupropion, χωρίς υπέρβαση της συνιστώμενης δοσολογίας, παρά την παρατηρούμενη επαγωγή. Η θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH) θα πρέπει να παρακολουθείται σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με levothyroxine τουλάχιστον κατά τον πρώτο μήνα μετά την έναρξη και/ή λήξη της θεραπείας με lopinavir/ritonavir. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση του Kaletra με bosentan. Όταν το Kaletra χορηγείται ταυτόχρονα με bosentan, θα πρέπει να παρακολουθείται η αποτελεσματικότητα της θεραπείας για HIV και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητα από το bosentan, ιδιαίτερα κατά την πρώτη εβδομάδα της συγχορήγησης. Riociguat Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A και της P-gp από το lopinavir/ritonavir. Η συγχορήγηση του riociguat με Kaletra δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ του riociguat). Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Βάσει των γνωστών μεταβολικών συμπεριφορών, δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Kaletra και των dapsone, trimethoprim/sulfamethoxazole, azithromycin ή fluconazole.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

α. Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Η ασφάλεια του Kaletra έχει διερευνηθεί σε περισσότερους από 2600 ασθενείς σε κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙ-IV, από τους οποίους πάνω από 700 λάμβαναν τη δόση των 800/200 mg (6 καψάκια ή 4 δισκία) μία φορά ημερησίως. Παράλληλα με τους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης 30 μεταγραφάσης (NRTIs), σε μερικές μελέτες, το Kaletra χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με efavirenz ή nevirapine. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη θεραπεία με Kaletra κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών ήταν η διάρροια, η ναυτία, ο έμετος, η υπερτριγλυκεριδαιμία και η υπερχοληστερολαιμία. Η διάρροια, η ναυτία και ο έμετος μπορεί να συμβούν κατά στην αρχή της θεραπείας ενώ η υπερτριγλυκεριδαιμία και η υπερχοληστερολαιμία μπορεί να συμβούν αργότερα. Ανεπιθύμητες ενέργειες που ανέκυψαν από τη θεραπεία οδήγησαν σε πρόωρη διακοπή της μελέτης για το 7% των ασθενών από μελέτες Φάσης ΙΙ-IV. Είναι σημαντικό να επισημανθεί ότι αναφέρθηκαν περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που έπαιρναν Kaletra, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που εμφάνισαν υπερτριγλυκεριδαιμία. Επιπλέον, αναφέρθηκαν σπάνιες αυξήσεις του διαστήματος PR κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kaletra (βλέπε παράγραφο 4.4). β. Λίστα ανεπιθύμητων αντιδράσεων Ανεπιθύμητες αντιδράσεις από κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς: Τα ακόλουθα περιστατικά έχουν προσδιοριστεί ως ανεπιθύμητες ενέργειες. Η κατηγορία συχνότητας εμφάνισης περιλαμβάνει όλα τα περιστατικά που έχουν αναφερθεί με μέτρια έως σοβαρή ένταση, ανεξάρτητα από την ατομική αιτιολογική εκτίμηση. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργάνου συστήματος. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία σε ενήλικες ασθενείς Κατηγορία οργάνου συστήματος Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Συχνότητα Πολύ συχνές Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος Συχνές Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοιμώξεις του δέρματος που συμπεριλαμβάνουν κυτταρίτιδα, θυλακίτιδα και δοθιήνα Αναιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, λεμφαδενοπάθεια Υπερευαισθησία που συμπεριλαμβάνει κνίδωση και αγγειοοίδημα Συχνές Συχνές Όχι συχνές Ενδοκρινικές διαταραχές Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές Ανεπιθύμητη Ενέργεια Φλεγμονώδες Σύνδρομο Ανασύστασης του Ανοσοποιητικού Υπογοναδισμός Διαταραχές της γλυκόζης αίματος που συμπεριλαμβάνουν σακχαρώδη διαβήτη, υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερχοληστερολαιμία, σωματικό βάρος μειωμένο, όρεξη μειωμένη Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Σωματικό βάρος αυξημένο, όρεξη αυξημένη 31 Ψυχιατρικές διαταραχές Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές Άγχος Όχι συχνές Συχνές Ανώμαλα όνειρα, γενετήσια ορμή μειωμένη Κεφαλαλγία (συμπεριλαμβανομένης ημικρανίας), νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένης περιφερικής νευροπάθειας), ζάλη, αϋπνία Όχι συχνές Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, σπασμός, δυσγευσία, αγευσία, τρόμος Οπτική δυσλειτουργία Εμβοές, ίλιγγος Διαταραχές του οφθαλμού Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές Όχι συχνές Αγγειακές διαταραχές Συχνές Αρτηριοσκλήρυνση όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου1, κολποκοιλιακός αποκλεισμός, ανεπάρκεια της τριγλώχινας βαλβίδας Υπέρταση Γαστρεντερικές διαταραχές Όχι συχνές Πολύ συχνές Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση Διάρροια, ναυτία Συχνές Παγκρεατίτιδα1, έμετος, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, γαστρεντερίτιδα και κολίτιδα, κοιλιακό άλγος (άνω και κάτω), διάταση της κοιλίας, δυσπεψία, αιμορροΐδες, μετεωρισμός Όχι συχνές Αιμορραγία του γαστρεντερικού συστήματος που συμπεριλαμβάνει έλκος του γαστρεντερικού σωλήνα, δωδεκαδακτυλίτιδα, γαστρίτιδα και αιμορραγία του ορθού, στοματίτιδα και έλκος στόματος, ακράτεια κοπράνων, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία Ηπατίτιδα που συμπεριλαμβάνει αυξήσεις AST, ALT και GGT Ηπατοχολικές διαταραχές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Ίκτερος, ηπατική στεάτωση, ηπατομεγαλία, χολαγγειίτιδα, υπερχολερυθριναιμία Εξάνθημα που συμπεριλαμβάνει εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, δερματίτιδα / εξάνθημα που συμπεριλαμβάνει έκζεμα και δερματίτιδα με σμηγματόρροια, νυκτερινοί ιδρώτες, κνησμός Συχνές Όχι συχνές Αλωπεκία, τριχοειδίτιδα, αγγειίτιδα Σπάνιες Σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα Μυαλγία, μυοσκελετικό άλγος που συμπεριλαμβάνει αρθραλγία και οσφυαλγία, μυϊκές διαταραχές όπως αδυναμία και σπασμοί Συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές Ραβδομυόλυση, οστεονέκρωση Κάθαρση κρεατινίνης μειωμένη, νεφρίτιδα, αιματουρία 32 Μη γνωστές Διαταραχές του Συχνές αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Γενικές διαταραχές και Συχνές καταστάσεις της οδού χορήγησης 1 Βλέπε παράγραφο 4.4: παγκρεατίτιδα και λιπίδια Νεφρολιθίαση Στυτική δυσλειτουργία, διαταραχές εμμήνου ρύσης, αμηνόρροια, μηνορραγία Κόπωση που συμπεριλαμβάνει εξασθένιση γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Έχει αναφερθεί Σύνδρομο Cushing’s σε ασθενείς που έπαιρναν ritonavir και εισπνεόμενη ή ενδορρινικώς χορηγούμενη fluticasone propionate. Το ίδιο θα μπορούσε να συμβεί με άλλα κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται μέσω της οδού Α3 του P450 π.χ. budesonide (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.5). Έχουν αναφερθεί αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση (CPK), μυαλγία, μυοσίτιδα και σπάνια ραβδομυόλυση με τους αναστολείς πρωτεασών, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης. Μεταβολικές παράμετροι Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανεπάρκεια του ανοσοποιητικού κατά την έναρξη συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), μπορεί να εμφανιστεί μία φλεγμονώδης αντίδραση ως ασυμπτωματική ή υπολειπόμενη ευκαιριακή λοίμωξη. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος εκδήλωσής τους ποικίλει και μπορεί να συμβεί πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4). Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης, κυρίως σε ασθενείς με γενικά άγνωστους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο HIV ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία (CART). (βλέπε παράγραφο 4.4). δ. Παιδιατρικός πληθυσμός Η εικόνα του προφίλ ασφάλειας στα παιδιά ηλικίας 14 ημερών και άνω είναι παρόμοια με αυτή που συναντάται στους ενήλικες (βλέπε Πίνακα στην παράγραφο β). Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Κύηση Κατά γενικό κανόνα, όταν αποφασίζεται να χρησιμοποιηθούν αντιρετροϊκοί παράγοντες για τη θεραπεία της λοίμωξης HIV σε εγκύους και κατά συνέπεια να μειωθεί ο κίνδυνος της κάθετης μετάδοσης του HIV στο νεογέννητο, πρέπει να ληφθούν υπόψη τα στοιχεία σε πειραματόζωα καθώς και η κλινική εμπειρία σε έγκυες γυναίκες, έτσι ώστε να εκτιμηθεί η ασφάλεια για το έμβρυο. Το lopinavir/ritonavir έχει αξιολογηθεί σε περισσότερες από 3000 γυναίκες κατά την εγκυμοσύνη, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 1000 κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία μέσω του Μητρώου Αντιρετροϊκής Εγκυμοσύνης, που άρχισε τον Ιανουάριο του 1989, δεν έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος συγγενών ανωμαλιών σε περισσότερες από 1000 γυναίκες που εκτέθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου κύησης σε Kaletra. Ο επιπολασμός των συγγενών ανωμαλιών μετά από κάθε έκθεση στο lopinavir σε οποιοδήποτε τρίμηνο είναι συγκρίσιμος με αυτόν που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό. Δεν παρατηρήθηκε κανένα μοτίβο συγγενών ανωμαλιών που να υποδηλώνει μια κοινή αιτιολογία. Μελέτες σε πειραματόζωα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Με βάση τα δεδομένα που αναφέρθηκαν, δεν είναι πιθανός ο κίνδυνος δυσμορφίας για τους ανθρώπους. Το lopinavir μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εάν είναι κλινικά απαραίτητο. Θηλασμός Mελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι το lopinavir απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό αν αυτό το φάρμακο απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Κατά γενικό κανόνα, συνιστάται οι γυναίκες που ζούν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους, προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση της λοίμωξης HIV. Γονιμότητα Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει επίδραση στη γονιμότητα. Δεν είναι διαθέσιμα στοιχεία σε ανθρώπους για την επίδραση του lopinavir/ritonavir στη γονιμότητα.

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιιικά για συστηματική χρήση, Αντιιικά για τη θεραπεία λοιμώξεων από HIV, συνδυασμοί, κωδικός ATC: J05AR10 Μηχανισμός δράσης Η αντιιική δράση του Kaletra παρέχεται από το lopinavir. Το lopinavir είναι αναστολέας των πρωτεασών HIV-1 και HIV-2. Η αναστολή των πρωτεασών του HIV δεν επιτρέπει τη διχοτόμηση της πολυπρωτεΐνης gag-pol οδηγώντας έτσι στην παραγωγή στελεχών HIV ανώριμης μορφολογίας που δεν είναι ικανά να προάγουν νέους κύκλους μόλυνσης. Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα Αξιολογήθηκε το διάστημα QTcF σε μία τυχαιοποιημένη, με εικονικό φάρμακο και δραστική ουσία (moxifloxacin 400 mg άπαξ ημερησίως) ελεγχόμενη με διπλά διασταυρούμενο σχεδιασμό κλινική μελέτη σε 39 υγιείς ενήλικες εθελοντές με 10 μετρήσεις κάθε 12 ώρες στην Ημέρα 3. Οι υψηλότερες μέσες διαφορές (95% ανώτερο όριο εμπιστοσύνης) στο QTcF συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ήταν 3,6 (6,3) και 13,1(15,8) για τα 400/100 mg δύο φορές ημερησίως και την υπερθεραπεία των 800/200 mg δύο φορές ημερησίως LPV/r, αντίστοιχα. Η επιφερόμενη παράταση του διαστήματος QRS από 6 ms σε 9,5 ms με υψηλή δόση lopinavir/ritonavir (800/200 mg δύο φορές ημερησίως) συμβάλει στην παράταση του QT. Τα δύο σχήματα είχαν ως αποτέλεσμα εκθέσεις 1,5 και 3 φορές υψηλότερες την Ημέρα 3 από εκείνες που παρατηρήθηκαν με τις συνιστώμενες μία φορά ημερησίως ή δύο φορές ημερησίως δόσεων LPV/r σε σταθερή κατάσταση. Ουδείς εθελοντής εμφάνισε αύξηση στο QTcF  60 ms από την αρχή της θεραπείας ή διάστημα QTcF που να υπερβαίνει το ενδεχόμενα σχετιζόμενο κλινικά όριο των 500 ms. Επίσης παρατηρήθηκε ήπια παράταση του διαστήματος PR σε άτομα που λάμβαναν lopinavir/ritonavir στην ίδια μελέτη την Ημέρα 3. Οι μέσες αλλαγές στο διάστημα PR από την αναφορά κυμαίνονταν από 11,6 ms έως 24,4 ms κατά το 12ωρο διάστημα μετά τη δόση. Το μέγιστο διάστημα PR ήταν 286 ms και δεν παρατηρήθηκε καρδιακός αποκλεισμός 2ου ή 3ου βαθμού (βλέπε παράγραφο 4.4). Αντιιική δράση in vitro Η αντιιική δράση του lopinavir in vitro έναντι εργαστηριακών και κλινικών στελεχών του HIV αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστικές κυτταρικές γραμμές με οξεία λοίμωξη και σε λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος, αντίστοιχα. Επί απουσίας ανθρώπινου ορού, η μέση ΙC 50 του lopinavir έναντι πέντε διαφορετικών εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 ήταν 19 nM. Επί απουσίας και παρουσίας 34 50% ανθρώπινου ορού, η μέση ΙC50 του lopinavir έναντι του HIV-1IIIB σε κύτταρα MT4 ήταν 17 nM και 102 nM, αντίστοιχα. Επί απουσίας ανθρώπινου ορού, η μέση ΙC 50 του lopinavir ήταν 6,5 nM έναντι αρκετών κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1. Αντοχή Επιλογή της αντοχής in vitro Στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir επιλέχθηκαν in vitrο. Ο HIV-1 υποβλήθηκε σε καλλιέργεια in vitro με lopinavir μόνο και με lopinavir και ritonavir, σε αναλογίες συγκέντρωσης που αντιπροσωπεύουν το εύρος αναλογιών συγκέντρωσης πλάσματος που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kaletra. Η γονοτυπική και φαινοτυπική ανάλυση των ιών που επιλέχθηκαν κατά τις καλλιέργειες αυτές δηλώνει ότι η παρουσία του ritonavir, στις συγκεκριμένες συγκεντρώσεις, δεν επηρεάζει σε μετρήσιμο βαθμό την επιλογή στελεχών ανθεκτικών στο lopinavir. Εν περιλήψει, ο in vitro χαρακτηρισμός της φαινοτυπικής διασταυρούμενης αντοχής μεταξύ του lopinavir και άλλων αναστολέων πρωτεάσης συνιστά ότι μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir συσχετίζεται στενά με μειωμένη ευαισθησία στο ritonavir και το indinavir, αλλά δεν συσχετίζεται στενά με μειωμένη ευαισθησία στο amprenavir, saquinavir, και nelfinavir. Ανάλυση της αντοχής σε ARV-πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς Σε κλινικές μελέτες με περιορισμένο αριθμό απομονωθέντων στελεχών που αναλύθηκαν, δεν έχει παρατηρηθεί επιλογή αντοχής στο lopinavir σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς χωρίς σημαντική αντοχή στον αναστολέα πρωτεάσης στην τιμή αναφοράς. Δείτε περαιτέρω τη λεπτομερή περιγραφή των κλινικών μελετών. Ανάλυση της αντοχής σε προθεραπευμένους με PI ασθενείς Η επιλογή της αντοχής στο lopinavir σε ασθενείς που έχουν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα πρωτεάσης χαρακτηρίστηκε μέσω ανάλυσης των εντοπισμένων στελεχών από 19 προθεραπευμένους με αναστολέα πρωτεάσης ασθενείς σε 2 Φάσης ΙΙ και μία Φάσης ΙΙΙ μελέτες, οι οποίοι είτε εμφάνισαν μερική ιολογική καταστολή ή αναστροφή της ιολογικής ανταπόκρισης μετά από την αρχική απόκριση στο Kaletra και εμφάνισαν in vitro αύξηση της αντοχής μεταξύ της έναρξης θεραπείας και της αναστροφής της ιολογικής ανταπόκρισης (που ορίζεται ως η εμφάνιση νέων μεταλλάξεων ή τροποποίηση της φαινοτυπικής ευαισθησίας στο lopinavir κατά 2 φορές). Η αύξηση της αντοχής ήταν συνηθέστερη σε ασθενείς των οποίων στελέχη κατά την έναρξη της θεραπείας είχαν αρκετές μεταλλάξεις που συνδέονταν με τον αναστολέα πρωτεάσης, αλλά < 40 φορές μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir κατά την έναρξη της θεραπείας. Οι μεταλλάξεις V82A, I54V και M46I εμφανίστηκαν συχνότερα. Επίσης παρατηρήθηκαν μεταλλάξεις L33F, I50V και V32I σε συνδυασμό με I47V/A. Τα 19 στελέχη έδειξαν μία αύξηση της IC50 κατά 4,3 φορές συγκριτικά με τα στελέχη κατά την έναρξη της θεραπείας (από 6,2 έως 43 φορές συγκριτικά με τον αρχέγονο τύπο του ιού). Οι γονοτυπικοί συσχετισμοί μειωμένης φαινοτυπικής ευαισθησίας στο lopinavir σε ιούς επιλέχθηκαν από άλλους αναστολείς πρωτεασών. Η αντιιική δράση του lopinavir in vitro αξιολογήθηκε έναντι 112 κλινικά απομονωθέντων στελεχών από ασθενείς που απέτυχαν κατά τη θεραπεία με έναν ή περισσότερους αναστολείς πρωτεασών. Στο πλαίσιο αυτό, οι ακόλουθες μεταλλάξεις της πρωτεάσης HIV συσχετίστηκαν με μειωμένη ευαισθησία in vitro στο lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V και L90M. Η διάμεση EC50 του lopinavir έναντι στελεχών με 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 και 8 - 10 μεταλλάξεις στις ανωτέρω θέσεις αμινοξέων ήταν κατά 0,8, 2,7, 13,5 και 44,0 φορές υψηλότερη από την EC 50 έναντι του αρχέγονου HIV τύπου, αντίστοιχα. Οι 16 ιοί που επέδειξαν μεταβολή της ευαισθησίας >20 φορές περιείχαν όλοι μεταλλάξεις στις θέσεις 10, 54, 63 μαζί με την 82 και/ή 84. Επίσης, περιείχαν διάμεσο αριθμό 3 μεταλλάξεων στις θέσεις αμινοξέων 20, 24, 46, 53, 71 και 90. Επιπλέον των μεταλλάξεων που περιγράφονται ανωτέρω, παρατηρήθηκαν οι μεταλλάξεις V32I και I47A σε ιούς που επιβίωσαν (rebound) με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir σε προθεραπευμένους με αναστολέα πρωτεάσης ασθενείς και λάμβαναν θεραπεία με Kaletra, και οι μεταλλάξεις I47A και L76V σε ιούς που επιβίωσαν (rebound) με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Kaletra. Συμπεράσματα σχετιζόμενα με την αντοχή συγκεκριμένων μεταλλάξεων ή με σχήματα μεταλλάξεων 35 υπόκεινται σε αλλαγές μετά από πρόσθετα δεδομένα και συνιστάται να λαμβάνονται πάντοτε υπ’ όψιν τα τρέχοντα ερμηνευτικά συστήματα για την ανάλυση των αποτελεσμάτων των δοκιμασιών αντοχής. Αντιιική δράση του Kaletra σε ασθενείς που απέτυχαν σε θεραπεία με αναστολέα πρωτεάσης Η κλινική σημασία της μειωμένης in vitro ευαισθησίας στο lopinavir εξετάστηκε βάσει της ιολογικής ανταπόκρισης στη θεραπεία με Kaletra, αναφορικά με τον προ θεραπείας γονότυπο και φαινότυπο του ιού, σε 56 ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία στη θεραπεία με πολλαπλούς αναστολείς πρωτεάσης. Η EC50 του lopinavir έναντι των 56 στελεχών του ιού που απομονώθηκαν προ θεραπείας ήταν κατά 0,6 έως 96 φορές υψηλότερη από την EC50 έναντι του αρχέγονου HIV τύπου. Μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας με Kaletra, efavirenz και νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης παρατηρήθηκαν στο πλάσμα  400 αντίγραφα/ml RNA του HIV σε 93% (25/27), 73% (11/15) και 25% (2/8) των ασθενών με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir <10 φορές, 10 έως 40 φορές, και >40 φορές προ θεραπείας, αντίστοιχα. Επίσης, ιολογική ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 91% (21/23), 71% (15/21) και 33% (2/6) των ασθενών με 0 - 5, 6 - 7 και 8 - 10 μεταλλάξεις από τις ανωτέρω μεταλλάξεις στην πρωτεάση HIV που συσχετίστηκαν με μειωμένη in vitro ευαισθησία στο lopinavir. Εφόσον οι ασθενείς αυτοί δεν είχαν προηγουμένως λάβει Kaletra ή efavirenz, μέρος της ανταπόκρισης μπορεί να αποδοθεί στην αντιιική δράση του efavirenz, ιδιαίτερα στους ασθενείς που φέρουν τον ιό με υψηλή αντοχή στο lopinavir. Η μελέτη δεν περιελάμβανε ομάδα ελέγχου ασθενών που δεν ελάμβαναν Κaletra. Διασταυρούμενη αντοχή Δραστηριότητα άλλων αναστολέων πρωτεασών σε στελέχη που ανέπτυξαν αυξημένη αντοχή στο lopinavir μετά από θεραπεία Kaletra σε προθεραπευμένους με αναστολέα πρωτεάσης ασθενείς: Η παρουσία διασταυρούμενης αντοχής με άλλους αναστολείς πρωτεάσης αναλύθηκε σε 18 στελέχη που επιβίωσαν (rebound) τα οποία έδειξαν εξέλιξη της αντοχής τους στο lopinavir κατά τη διάρκεια 3 μελετών Φάσης II και μίας Φάσης III του Kaletra, σε ασθενείς προθεραπευμένους με αναστολέα πρωτεάσης. Η μέση τιμή IC50 του lopinavir για τα 18 στελέχη στην έναρξη της θεραπείας και στην επιβίωση (rebound) ήταν 6,9 και 63 φορές αντίστοιχα συγκριτικά με τον αρχέγονο τύπο του ιού. Γενικά, όλοι οι ιοί που επιβίωσαν (rebound) είτε διατήρησαν (εάν είχαν διασταυρούμενη αντοχή στην έναρξη της θεραπείας) είτε ανέπτυξαν σημαντική διασταυρούμενη αντοχή στο indinavir, saquinavir και atazanavir. Παρατηρήθηκαν μικρές αυξήσεις της δράσης του amprenavir με μία μέση αύξηση του IC50 από 3,7 έως 8 φορές στην έναρξη της θεραπείας και στην επιβίωση (rebound), αντίστοιχα. Στελέχη διατήρησαν ευαισθησία στο tipranavir με μία μέση αύξηση του IC50 στην έναρξη της θεραπείας και στα στελέχη που επιβίωσαν (rebound) της τάξης του 1,9 και 1,8 φορές αντίστοιχα συγκριτικά με τον αρχέγονο τύπο του ιού. Παρακαλούμε ανατρέξτε στη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος Aptivus για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του tipranavir, συμπεριλαμβανομένης της γονοτυπικής πρόβλεψης της απάντησης, στη θεραπεία της ανθεκτικής στο lopinavir HIV-1 λοίμωξης. Κλινικά Δεδομένα Τα αποτελέσματα του Kaletra (σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες) επί των βιολογικών δεικτών της νόσου (επίπεδα HIV RNA πλάσματος και πληθυσμός CD4+ T- κυττάρων) διερευνήθηκαν σε ελεγχόμενες μελέτες με Kaletra διάρκειας 48 έως 360 εβδομάδων. Χορήγηση σε Ενήλικες Ασθενείς χωρίς προηγούμενη αντιρετροϊκή αγωγή Η μελέτη Μ98-863 ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη σε 653 ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ αντιρετροϊκά για την αξιολόγηση του Kaletra (400/100 mg δύο φορές ημερησίως) σε σύγκριση με το nelfinavir (750 mg τρεις φορές ημερησίως) μαζί με stavudine και lamivudine. Η μέση τιμή του πληθυσμού CD4+ T- κυττάρων ήταν 259 κύτταρα/mm3 (εύρος: 2 έως 949 κύτταρα/mm3) και η μέση τιμή αναφοράς στο πλάσμα HIV-1 RNA ήταν 4,9 log10 αντίγραφα /ml (εύρος: 2,6 έως 6,8 log10 αντίγραφα/ml). 36 Πίνακας 1 Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 48: Μελέτη M98-863 Kaletra (N=326) 75% Nelfinavir (N=327) 63% RNA του HIV < 400 αντίγραφα/ml* RNA του HIV < 50 67% 52% αντίγραφα/ml*† Μέση αύξηση από την τιμή 207 195 αναφοράς στον πληθυσμό CD4+ Tκυττάρων (κύτταρα/mm3)

ανάλυση πρόθεσης - προς − θεραπεία όπου ασθενείς με ελλιπείς τιμές θεωρούνται ιολογικές αποτυχίες † p<0.001 Εκατόν δέκα τρεις ασθενείς που έλαβαν nelfinavir και εβδομήντα τέσσερις ασθενείς που έλαβαν lopinavir/ritonavir είχαν HIV RNA πάνω από 400 αντίγραφα/ml κατά τη θεραπεία από την Εβδομάδα 24 έως την Εβδομάδα 96. Από αυτούς, απομονώθηκαν στελέχη από 96 ασθενείς που έλαβαν nelfinavir και από 51 ασθενείς που έλαβαν lopinavir/ritonavir, τα οποία ήταν εφικτό να ενισχυθούν για δοκιμή αντοχής. Αντοχή στο nelfinavir, ορισμένη ως την παρουσία μεταλλάξεων D30N ή L90M στην πρωτεάση, παρατηρήθηκε σε 41/96 (43%) ασθενείς. Αντοχή στο lopinavir, ορισμένη ως παρουσία οποιασδήποτε πρωτογενούς μετάλλαξης ή μετάλλαξης του ενεργού κέντρου της πρωτεάσης (βλέπε παραπάνω), παρατηρήθηκε σε 0/51 (0%) ασθενείς. Η απουσία αντοχής στο lopinavir επιβεβαιώθηκε με ανάλυση φαινοτύπων. Παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση στο Kaletra (σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικούς / νουκλεοτιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης) παρατηρήθηκε επίσης σε μία μικρή μελέτη Φάσης ΙΙ (Μ97-720) για 360 εβδομάδες θεραπείας. Εκατό ασθενείς αρχικά θεραπεύθηκαν με Kaletra στη μελέτη (συμπεριλαμβάνονται 51 ασθενείς που έλαβαν 400/100 mg δύο φορές ημερησίως και 49 ασθενείς που έλαβαν είτε 200/100 mg δύο φορές ημερησίως ή 400/100 mg δύο φορές ημερησίως). Όλοι οι ασθενείς μετέβησαν στον ανοιχτό σχεδιασμό δόσης Kaletra των 400/100 mg δύο φορές ημερησίως μεταξύ της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 72. Τριάντα εννέα ασθενείς (39%) διέκοψαν τη μελέτη, συμπεριλαμβανομένων 16 (16%) διακοπών λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, μία εκ των οποίων συνδέθηκε με ένα θάνατο. Εξήντα ένας ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη (35 ασθενείς έλαβαν τη προτεινόμενη δόση των 400/100 mg δύο φορές ημερησίως κατά τη διάρκεια της μελέτης). Πίνακας 2 Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 360: Μελέτη M97-720 RNA του HIV < 400 αντίγραφα/ml RNA του HIV < 50 αντίγραφα/ml Μέση αύξηση από την τιμή αναφοράς στον πληθυσμό CD4+ Tκυττάρων (κύτταρα/mm3) Kaletra (N=100) 61% 59% 501 Στις 360 εβδομάδες θεραπείας, γονοτυπική ανάλυση των απομονωθέντων στελεχών διεξήχθη με επιτυχία σε 19 από 28 ασθενείς με επιβεβαιωμένο RNA του HIV πάνω από 400 αντίγραφα/ml αποκαλύπτοντας καμία πρωτογενή ή ενεργού σημείου μετάλλαξη στην πρωτεάση (αμινοξέα στις θέσεις 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 και 90) ή φαινοτυπική αντοχή στον αναστολέα πρωτεάσης. Ασθενείς με προηγούμενη αντιρετροϊκή αγωγή Η μελέτη Μ97−765 είναι μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη αξιολόγησης του Kaletra σε δύο δοσολογίες (400/100 mg και 400/200 mg, αμφότερες δύο φορές ημερησίως) μαζί με nevirapine 37 (200 mg δύο φορές ημερησίως) και δύο νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης σε 70 ασθενείς προθεραπευμένους με ένα μόνο αναστολέα πρωτεάσης και, που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν μη νουκλεοσιδικό αναστολέα της αντίστροφης μεταγραφάσης. Ο διάμεσος αριθμός αναφοράς των κυττάρων CD4 προ θεραπείας ήταν 349 κύτταρα/mm3 (εύρος 72 έως 807 κύτταρα/mm3) και τα διάμεσα επίπεδα αναφοράς RNA του HIV−1 στο πλάσμα ήταν 4,0 log10 αντίγραφα /ml (εύρος 2,9 έως 5,8 log10 αντίγραφα/ml). Πίνακας 3 Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 24: Μελέτη M97-765 Kaletra 400/100 mg (N=36) 75% 58% 174 RNA του HIV < 400 αντίγραφα/ml (ITT)* RNA του HIV < 50 αντίγραφα/ml (ITT)* Μέση αύξηση από την τιμή αναφοράς στον πληθυσμό CD4+ Tκυττάρων (κύτταρα/mm3)
ανάλυση πρόθεσης - προς - θεραπεία όπου ασθενείς με ελλιπείς τιμές θεωρούνται ιολογικές αποτυχίες Η μελέτη Μ98-957 είναι μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη αξιολόγησης της θεραπείας με Kaletra σε δύο δοσολογίες (400/100 mg και 533/133 mg, αμφότερες δύο φορές ημερησίως) με efavirenz (600 mg εφάπαξ ημερησίως) και νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης σε 57 ασθενείς που έλαβαν στο παρελθόν πολλαπλούς αναστολείς πρωτεάσης και που δεν είχαν ποτέ λάβει μη νουκλεοσιδικό αναστολέα αντίστροφης μεταγραφάσης. Μεταξύ των εβδομάδων 24 και 48, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε δοσολογία των 400/100 mg άλλαξαν σε δοσολογία των 533/133 mg. Ο διάμεσος αριθμός αναφοράς των κυττάρων CD4 προ θεραπείας ήταν 220 κύτταρα/mm3 (εύρος 13 έως 1030 κύτταρα/mm3). Πίνακας 4 Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 48: Μελέτη M98-957 Kaletra 400/100 mg (N=57) 65% 94 RNA του HIV < 400 αντίγραφα/ml* Μέση αύξηση από την τιμή αναφοράς στον πληθυσμό CD4+ Tκυττάρων (κύτταρα/mm3)
ανάλυση πρόθεσης - προς − θεραπεία όπου ασθενείς με ελλιπείς τιμές θεωρούνται ιολογικές αποτυχίες Χορήγηση σε Παιδιά Η Μ98-940 ήταν μία ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη της υγρής μορφής του Kaletra σε 100 παιδιατρικούς ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκά (44%) και που είχαν λάβει αντιρετροϊκά (56%). Όλοι οι ασθενείς δεν είχαν λάβει στο παρελθόνμη νουκλεοσιδικό αναστολέα αντίστροφης μεταγραφάσης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir ανά m2 ή 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir ανά m2. Οι ασθενείς που δεν είχαν λάβει αγωγή έλαβαν επίσης νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης. Οι ασθενείς που είχαν λάβει αγωγή στο παρελθόν έλαβαν nevirapine μαζί με έως δύο νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης. Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και το φαρμακοκινητικό προφίλ των δύο δοσολογικών σχημάτων αξιολογήθηκαν μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας σε κάθε ασθενή. Στη συνέχεια, όλοι οι ασθενείς συνέχισαν με τη δόση των 300/75 mg ανά m2. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία τα 5 έτη (εύρος 6 μήνες έως 12 χρόνια) με 14 ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 2 ετών και 6 ασθενείς ενός έτους και κάτω. Ο μέσος πληθυσμός αναφοράς CD4+ T-κυττάρων προ θεραπείας ήταν 838 κύτταρα/mm3 και τα επίπεδα αναφοράς RNA του HIV-1 στο πλάσμα προ θεραπείας ήταν 4,7 38 log10 αντίγραφα/ml. Πίνακας 5 Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 48: Μελέτη M98-940* Χωρίς εμπειρία στην αντιρετροϊκή θεραπεία ασθενείς (N=44) 84% Με εμπειρία στην αντιρετροϊκή θεραπεία (N=56) RNA του HIV < 400 αντίγραφα 75% /ml Μέση αύξηση από την τιμή 404 284 αναφοράς στον πληθυσμό CD4+ T-κυττάρων (κύτταρα/mm3)
ανάλυση πρόθεσης - προς − θεραπεία όπου ασθενείς με ελλιπείς τιμές θεωρούνται ιολογικές αποτυχίες Η μελέτη P1030 ήταν μια ανοιχτού σχεδιασμού, προσδιορισμού δόσης δοκιμή που αξιολόγησε το φαρμακοκινητικό προφίλ, την ανεκτικότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της χορήγησης του πόσιμου διαλύματος Kaletra σε δόση των 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir ανά m2 δύο φορές ημερησίως μαζί με 2 νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) σε βρέφη με λοίμωξη HIV-1 ηλικίας ≥ 14 ημερών και < 6 μηνών. Κατά την έναρξη, τα διάμεσα (εύρος) επίπεδα RNA του HIV-1 ήταν 6,0 (4,7-7,2) log10 αντίγραφα/ml και το διάμεσο (εύρος) ποσοστό των CD4 + T-κυττάρων ήταν 41 (16-59). Πίνακας 6 Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 24: Μελέτη P1030 Ηλικία: ≥ 14 ημερών και < 6 εβδομάδων (N=10) 70% Ηλικία: ≥ 6 εβδομάδων και < 6 μηνών (N=21) 48% RNA του HIV < 400 αντίγραφα /ml* Διάμεση μεταβολή από την αρχική

1% (95% CI: -10,

4% (95% CI: -1, 9) τιμή στον πληθυσμό των CD4+

(n=19) T-κυττάρων (κύτταρα/mm3) (n=6) Ποσοστό των ασθενών που είχαν RNA του HIV-1 < 400 αντίγραφα/ml και παρέμειναν στο θεραπευτικό σχήμα της μελέτης Η μελέτη P1060 ήταν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή της θεραπείας με nevirapine έναντι της θεραπείας που βασίζεται σε lopinavir/ritonavir σε ασθενείς ηλικίας 2 έως 36 μηνών που είχαν μολυνθεί με HIV-1 και είχαν (Κοόρτη Ι) και δεν είχαν (Κοόρτη II) εκτεθεί σε nevirapine κατά την εγκυμοσύνη για την πρόληψη της μετάδοσης του ιού από τη μητέρα στο παιδί. Το lopinavir/ritonavir χορηγήθηκε δύο φορές ημερησίως ως 16/4 mg/kg σε ασθενείς ηλικίας 2 μηνών έως < 6 μηνών, ως 12/3 mg/kg σε ασθενείς ηλικίας ≥ 6 μηνών και < 15 kg, ως 10/2,5 mg/kg σε ασθενείς ηλικίας > 6 μηνών και ≥ 15 kg έως < 40 kg ή ως 400/100 mg σε ασθενείς βάρους ≥ 40 kg. Το σχήμα που βασιζόταν σε nevirapine ήταν 160-200 mg/m2 μία φορά ημερησίως για 14 ημέρες και στη συνέχεια, 160-200 mg/m2 κάθε 12 ώρες. Και τα δύο σκέλη της θεραπείας περιλάμβαναν 180 mg/m2 zidovudine κάθε 12 ώρες και 4 mg/kg lamivudine κάθε 12 ώρες. Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 48 εβδομάδες για την Κοόρτη Ι και 72 εβδομάδες για την Κοόρτη ΙΙ. Κατά την έναρξη, η διάμεση ηλικία ήταν 0,7 έτη, ο διάμεσος πληθυσμός των CD4+Τ-κυττάρων ήταν 1147 κύτταρα/mm3, το διάμεσο ποσοστό των CD4+Τ-κυττάρων ήταν 19% και τα διάμεσα επίπεδα RNA του HIV-1 ήταν > 750 000 αντίγραφα/ml. 39 Μεταξύ των 13 ασθενών που εμφάνισαν ιολογική αποτυχία στην ομάδα του lopinavir/ritonavir με διαθέσιμα δεδομένα αντίστασης δεν βρέθηκε αντίσταση στο lopinavir/ritonavir. Πίνακας 7 Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 24: Μελέτη P1060 Κοορτή I lopinavir/ritonavir nevirapine (N=82) (N=82) 21,7% 39,6% Κοορτή II lopinavir/ritonavir nevirapine (N=140) (N=147) 19,3% 40,8% Ιολογική αποτυχία

Ορίστηκε ως επιβεβαιωμένα επίπεδα RNA του HIV-1 στο πλάσμα > 400 αντίγραφα/ml στις 24 εβδομάδες ή ιολογική υποτροπή > 4000 αντίγραφα/ml μετά την Εβδομάδα 24. Συνολικός ρυθμός αποτυχίας που συνδυάζει τις διαφορές των θεραπειών σε όλα τα ηλικιακά στρώματα, σταθμισμένος με την ακρίβεια της εκτίμησης σε κάθε ηλικία p = 0,015 (Κοόρτη Ι), p < 0,001 (Κοόρτη II) Η μελέτη CHER ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη που συνέκρινε 3 στρατηγικές θεραπείας (αναβολή της θεραπείας, πρώιμη θεραπεία για 40 εβδομάδες ή πρώιμη θεραπεία για 96 εβδομάδες) σε παιδιά με περιγεννητική HIV-1 λοίμωξη. Το θεραπευτικό σχήμα ήταν zidovudine μαζί με lamivudine και 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir ανά m2 δύο φορές ημερησίως έως την ηλικία των 6 μηνών και στη συνέχεια, 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir ανά m2 δύο φορές ημερησίως. Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά αποτυχίας που να αποδόθηκαν σε περιορισμό λόγω της τοξικότητας της θεραπείας. Πίνακας 8 Αναλογία Κινδύνου για Θάνατο ή Αποτυχία της Θεραπείας Πρώτης-γραμμής σε σχέση με την αναβολή της θεραπείας ART: Μελέτη CHER Σκέλος 40 εβδομάδων (N=13) Σκέλος 96 εβδομάδων (N=13) Αναλογία κινδύνου για 0,319 0,332 θάνατο ή αποτυχία της θεραπείας*
Η αποτυχία ορίζεται ως κλινική, ανοσολογική πρόοδος της νόσου, ιολογική αποτυχία ή τοξικότητα της ART που περιορίζει το θεραπευτικό σχήμα p=0,0005 (σκέλος 40 εβδομάδων), p< 0,0008 (σκέλος 96 εβδομάδων)

Φαρμακοκινητική

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του lopinavir που συγχορηγήθηκε με ritonavir έχουν αξιολογηθεί σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων. Ουσιαστικά, το lopinavir μεταβολίζεται πλήρως από το CYP3A. Το ritonavir αναστέλλει το μεταβολισμό του lopinavir, αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα του lopinavir στο πλάσμα. Στις διάφορες μελέτες, η χορήγηση του Kaletra 400/100 mg δύο φορές ημερησίως δίνει μέσες συγκεντρώσεις του lopinavir στο πλάσμα, σε σταθερή κατάσταση, υψηλότερες κατά 15 έως 20 φορές από εκείνες του ritonavir σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Τα επίπεδα του ritonavir στο πλάσμα είναι λιγότερο από 7% εκείνων που λαμβάνονται μετά από δόση ritonavir 600 mg δύο φορές ημερησίως. Η αντιιική EC50 του lopinavir in vitro είναι περίπου 10 φορές χαμηλότερη από εκείνη του ritonavir. Συνεπώς, η αντιιική δράση του Kaletra οφείλεται στο lopinavir. Απορρόφηση Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων 400/100 mg Kaletra δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες και χωρίς 40 περιορισμούς στα γεύματα προκάλεσε μέση  σταθερή απόκλιση (SD) μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (Cmax) του lopinavir 12,3  5,4 g/ml, που σημειώθηκε σχεδόν 4 ώρες μετά τη χορήγηση. Η μέση ελάχιστη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης πριν από την πρωινή δόση ήταν 8,1  5,7 g/ml. Η AUC του lopinavir σε δοσολογικό μεσοδιάστημα 12 ωρών ήταν κατά μέσο όρο 113,2  60,5 g-h/ml. Δεν έχει καθοριστεί η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του lopinavir σε συνδυασμό με ritonavir στον άνθρωπο. Επίδραση της τροφής στην από του στόματος απορρόφηση Τα μαλακά καψάκια και η υγρή μορφή Kaletra έχουν αποδειχθεί βιοϊσοδύναμα σε συνθήκες λήψης τροφής (γεύμα μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά). Η χορήγηση εφάπαξ δόσης 400/100 mg του Kaletra σε μαλακά καψάκια με γεύμα μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά (500-682 kcal, 22,7 - 25,1% των θερμίδων από λίπος) συσχετίστηκε με μέση αύξηση κατά 48% και 23% στις AUC και Cmax του lopinavir, αντίστοιχα, σε σχέση με την κατάσταση νηστίας. Για το Kaletra πόσιμο διάλυμα, οι αντίστοιχες αυξήσεις στις AUC και Cmax του lopinavir ήταν 80% και 54%, αντίστοιχα. Η χορήγηση του Kaletra με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (872 kcal, 55,8% από λιπαρά) προκάλεσε αύξηση των AUC και Cmax του lopinavir κατά 96% και 43%, αντίστοιχα, για τα μαλακά καψάκια, και 130% και 56%, αντίστοιχα, για το πόσιμο διάλυμα. Το Kaletra θα πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή προκειμένου να αυξηθεί η βιοδιαθεσιμότητα και να ελαχιστοποιηθεί η διαφοροποίηση. Κατανομή Σε σταθερή κατάσταση, το lopinavir δεσμεύεται κατά 98 - 99% περίπου με τις πρωτεΐνες του ορού. Το lopinavir δεσμεύεται στην α-1-acid glycoprotein (AAG) και στη λευκωματίνη, ωστόσο έχει υψηλότερη συγγένεια δέσμευσης με την AAG. Σε σταθερή κατάσταση, η πρωτεϊνική δέσμευση του lopinavir παραμένει σταθερή σε όλο το εύρος των παρατηρούμενων συγκεντρώσεων μετά από 400/100 mg Kaletra δύο φορές ημερησίως, και είναι παρόμοια μεταξύ υγιών και HIV-θετικών ασθενών. Βιομετασχηματισμός In vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα υποδεικνύουν ότι το lopinavir υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό. Το lopinavir μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό από το ηπατικό σύστημα του κυτοχρώματος P450, σχεδόν αποκλειστικά από το ισοένζυμο CYP3A. Το ritonavir είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A που αναστέλλει το μεταβολισμό του lopinavir και, κατά συνέπεια, αυξάνει τα επίπεδα πλάσματος του lopinavir. Μία μελέτη με ραδιενεργό lopinavir 14C σε ανθρώπους έδειξε ότι το 89% της ραδιενέργειας του πλάσματος μετά από εφάπαξ δόση 400/100 mg Kaletra οφειλόταν στη αρχική δραστική ουσία. Έχουν ταυτοποιηθεί τουλάχιστον 13 οξειδωτικοί μεταβολίτες του lopinavir στον άνθρωπο. Το επιμερικό ζεύγος 4-oxo και 4-hydroxymetabolite είναι οι κύριοι μεταβολίτες με αντιιική δραστικότητα, αλλά περιέχουν ελάχιστες μόνο ποσότητες της ολικής ραδιενέργειας του πλάσματος. Το ritonavir έχει δειχθεί ότι επάγει τα μεταβολικά ένζυμα, με αποτέλεσμα την επαγωγή του ίδιου του μεταβολισμού του, και πιθανώς και του μεταβολισμού του lopinavir. Κατά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, οι συγκεντρώσεις του lopinavir πριν από τη δόση μειώνονται με το χρόνο, για να σταθεροποιηθούν μετά από 10 ημέρες έως 2 εβδομάδες περίπου. Αποβολή Μετά από μία δόση 400/100 mg 14C−lopinavir/ritonavir, περίπου 10,4  2,3% και 82,6  2,5% της χορηγηθήσας δόσης του 14C−lopinavir ανευρίσκεται στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Αμετάβλητο lopinavir ανευρίσκεται στα ούρα και τα κόπρανα σε ποσοστό περίπου 2,2% και 19,8% της δόσης που χορηγήθηκε, αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, λιγότερο από 3% της δόσης του lopinavir απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Η πραγματική (από τη μέγιστη έως την ελάχιστη) ημιπερίοδος ζωής του lopinavir σε δοσολογικό μεσοδιάστημα 12 ωρών ήταν κατά μέσο όρο 5-6 ώρες και η εμφανής κάθαρση (CL/F) του lopinavir είναι 6 έως 7 l/ώρα. Ειδικοί Πληθυσμοί Παιδιατρικός πληθυσμός Δεδομένα από κλινικές δοκιμές σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών περιλαμβάνουν τη φαρμακοκινητική του Kaletra 300/75 mg/m2 δύο φορές ημερησίως που μελετήθηκε σε 41 31 παιδιατρικούς ασθενείς συνολικά, με ηλικίες που κυμαίνονται από 14 ημερών έως 6 μηνών. Η φαρμακοκινητική του Kaletra 300/75 mg/m2 δύο φορές ημερησίως με nevirapine και 230/57,5 mg/m2 δύο φορές ημερησίως μόνο έχουν μελετηθεί σε 53 παιδιατρικούς ασθενείς με ηλικίες που κυμαίνονται από 6 μηνών έως 12 ετών. Οι μέσοι όροι τιμών (σταθερές αποκλίσεις, SD) από τις μελέτες παρουσιάζονται στον πίνακα που ακολουθεί. Το δοσολογικό σχήμα 230/57,5 mg/m2 δύο φορές ημερησίως χωρίς nevirapine και το δοσολογικό σχήμα 300/75 mg/m2 δύο φορές ημερησίως με nevirapine οδήγησε σε συγκεντρώσεις του lopinavir στο πλάσμα παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που λάμβαναν το δοσολογικό σχήμα 400/100 mg δύο φορές ημερησίως χωρίς nevirapine. Cmax (g/ml) Cmin (g/ml) AUC12 (g-h/ml) Κοορτή ηλικίας ≥ 14 ημερών έως < 6 εβδομάδων (N = 9): 5,17 (1,84) 1,40 (0,48) 43,39 (14,80) Κοορτή ηλικίας ≥ 6 εβδομάδων έως < 6 μηνών (N = 18): 9,39 (4,91) 1,95 (1,80) 74,50 (37,87) Κοορτή ηλικίας ≥ 6 εβδομάδων έως < 12 ετών (N = 53): 8,2 (2,9)α 3,4 (2,1)α 72,6 (31,1)α 10,0 (3,3)β 3,6 (3,5)β 85,8 (36,9)β γ Ενήλικας 12,3 (5,4) 8,1 (5,7) 113,2 (60,5) 2 α. Σχήμα 230/57,5 mg/m πόσιμου διαλύματος Kaletra δύο φορές ημερησίως χωρίς nevirapine β. Σχήμα 300/75 mg/m2 πόσιμου διαλύματος Kaletra δύο φορές ημερησίως με nevirapine γ. 400/100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Kaletra δύο φορές ημερησίως σε σταθερή κατάσταση Φύλο, Φυλή και Ηλικία Η φαρμακοκινητική του Kaletra δεν έχει μελετηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς. Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές διαφορές ως προς την ηλικία ή το φύλο σε ενήλικες ασθενείς. Δεν έχουν εντοπιστεί φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω φυλής. Νεφρική Ανεπάρκεια Η φαρμακοκινητική του Kaletra δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ωστόσο, επειδή η νεφρική κάθαρση του lopinavir είναι αμελητέα, δεν αναμένεται μείωση της συνολικής κάθαρσης στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Ηπατική Ανεπάρκεια Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής του lopinavir σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια συγκρίθηκαν με εκείνες ασθενών με λοίμωξη HIV με φυσιολογική ηπατική λειτουργία σε μία μελέτη πολλαπλών δόσεων με lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως. Παρατηρήθηκε περιορισμένη αύξηση στις ολικές συγκεντρώσεις lopinavir κατά 30% περίπου, η οποία δεν αναμένεται να είναι κλινικής σημασίας (βλέπε παράγραφο 4.2).

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Οδός χορήγησης

oral

Μορφή

tablet

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

11979606

Μοριακός τύπος

C74H96N10O10S2

Μοριακό βάρος

1349.7

IUPAC

(2S)-N-[(2S,4S,5S)-5-[[2-(2,6-dimethylphenoxy)acetyl]amino]-4-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl]-3-methyl-2-(2-oxo-1,3-diazinan-1-yl)butanamide;1,3-thiazol-5-ylmethyl N-[(2S,3S,5S)-3-hydroxy-5-[[(2S)-3-methyl-2-[[methyl-[(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]carbamoyl]amino]butanoyl]amino]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate

InChIKey

OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N

LOPINAVIR + RITONAVIR

Εμπορικά Ονόματα

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Δοσολογία

Αντενδείξεις

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

Αλληλεπιδράσεις

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κύηση / Γαλουχία

Φαρμακολογία

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Οδός χορήγησης

Μορφή

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

Επιστημονικό Προφίλ