SYMTUZA(συμτuζα)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικά για συστηματική χρήση, αντι-ιικά για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον HIV, συνδυασμοί κωδικός, ATC: J05AR22

Μηχανισμός δράσης

Η δαρουναβίρη είναι ένας αναστολέας του διμερισμού και της καταλυτικής δράσης της πρωτεάσης HIV-1 (KD 4,5 x 10-12M). Αναστέλλει εκλεκτικά τη διάσπαση των κωδικοποιημένων από τον HIV Gag-Pol πολυπρωτεϊνών στα μολυσμένα από τον ιό κύτταρα, αποτρέποντας έτσι το σχηματισμό ώριμων μολυσματικών σωματίων του ιού. Η κομπισιστάτη είναι ένας βασιζόμενος σε μηχανισμό αναστολέας του κυτοχρώματος P450 της υποοικογένειας CYP3A. Η αναστολή του διαμεσολαβούμενου από το CYP3A μεταβολισμού από την κομπισιστάτη ενισχύει τη συστηματική έκθεση των υποστρωμάτων του CYP3A, όπως η δαρουναβίρη, εκεί όπου η βιοδιαθεσιμότητα είναι περιορισμένη και η ημίσεια ζωή μειώνεται λόγω του εξαρτώμενου από το CYP3A μεταβολισμού. Η εμτρισιταβίνη είναι ένας νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI) και νουκλεοσιδικό ανάλογο της 2’-δεοξυκυτιδίνης. Η εμτρισιταβίνη φωσφορυλιώνεται από τα κυτταρικά ένζυμα προς σχηματισμό τριφωσφορικής εμτρισιταβίνης. Η τριφωσφορική εμτρισιταβίνη αναστέλλει την αντιγραφή του HIV μέσω ενσωμάτωσης στο ιικό DNA από την ανάστροφη μεταγραφάση (RT) του HIV, που οδηγεί στον τερματισμό της αλύσου του DNA. Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη είναι ένας νουκλεοτιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NtRTI) και φωσφονο-αμιδικό προφάρμακο της τενοφοβίρης (ανάλογο της 2’-μονοφωσφορικής δεοξυαδενοσίνης). Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη διαπερνά τα κύτταρα και λόγω της αυξημένης σταθερότητας στο πλάσμα και της ενδοκυτταρικής ενεργοποίησης μέσω υδρόλυσης από την καθεψίνη A, η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη είναι πιο αποτελεσματική από τη δισοπροξιλική τενοφοβίρη όσον αφορά τη συγκέντρωση της τενοφοβίρης στα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMC) (συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων και άλλων κυττάρων-στόχων του HIV) και στα μακροφάγα. Η ενδοκυτταρική τενοφοβίρη στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται προς σχηματισμό του φαρμακολογικά ενεργού μεταβολίτη διφωσφορική τενοφοβίρη. Η διφωσφορική τενοφοβίρη αναστέλλει την αντιγραφή του HIV μέσω ενσωμάτωσης στο ιικό DNA από την RT του HIV, που οδηγεί στον τερματισμό της αλύσου του DNA.

Αντι-ιική δράση in vitro

Η δαρουναβίρη, η εμτρισιταβίνη και η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη επέδειξαν προσθετική έως συνεργιστική αντι-ιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια σε μελέτες συνδυασμού δύο φαρμάκων. Η δαρουναβίρη επιδεικνύει δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 και εργαστηριακών στελεχών του HIV-2 σε οξέως μολυσμένες σειρές Τ κυττάρων, σε ανθρώπινα PBMCs και σε ανθρώπινα μονοκύτταρα/μακροφάγα με διάμεσες τιμές EC50 που κυμαίνονται από 1,2 έως 8,5 nM (0,7 έως 5,0 ng/ml). Η δαρουναβίρη επιδεικνύει αντι-ιική δράση in vitro έναντι ευρέως φάσματος πρωτογενών απομονωθέντων στελεχών της ομάδας Μ του HIV-1 (A, B, C, D, E, F, G) και της ομάδας O, με τιμές EC50 που κυμαίνονται από < 0,1 έως 4,3 nM. Αυτές οι τιμές EC50 είναι πολύ μικρότερες του 50% της συγκέντρωσης κυτταρικής τοξικότητας που κυμαίνεται από 87 μM έως > 100 μM. Η κομπισιστάτη δεν εμφανίζει ανιχνεύσιμη αντι-ιική δράση έναντι του HIV-1 και δεν ανταγωνίζεται την αντι-ιική δράση της δαρουναβίρης, της εμτρισιταβίνης ή της τενοφοβίρης. Η αντι-ιική δράση της εμτρισιταβίνης έναντι εργαστηριακών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, στη MAGI CCR5 κυτταρική σειρά και σε PBMCs. Οι τιμές EC50 για την εμτρισιταβίνη κυμαίνονταν από 0,0013 έως 0,64 μM. Η εμτρισιταβίνη επέδειξε αντι-ιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια έναντι των HIV-1 κλάδων A, B, C, D, E, F και G (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,007 έως 0,075 μM), καθώς και ειδική ως προς το στέλεχος δραστικότητα έναντι του HIV-2 (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,007 έως 1,5 μM). Η αντι-ιική δράση της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης έναντι εργαστηριακών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 υπότυπου B αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, PBMCs, πρωτογενή μονοκύτταρα/μακροφάγα κύτταρα και CD4+-T λεμφοκύτταρα. Οι τιμές EC50 για την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη κυμαίνονταν από 2,0 έως 14,7 nM. Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη επέδειξε αντι-ιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια έναντι του συνόλου των HIV-1 ομάδων (M, N και O), συμπεριλαμβανομένων των υποτύπων A, B, C, D, E, F και G (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,10 έως 12,0 nM), και εμφάνισε ειδική ως προς το στέλεχος δραστικότητα έναντι του HIV-2 (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,91 έως 2,63 nM).

Αντοχή

Η in vitro επιλογή ιών ανθεκτικών στη δαρουναβίρη από τον αρχέγονο τύπο HIV 1 ήταν παρατεταμένη (> 3 έτη). Οι επιλεγμένοι ιοί δεν ήταν σε θέση να αναπτυχθούν παρουσία συγκεντρώσεων δαρουναβίρης άνω των 400 nM. Οι ιοί που επιλέχθηκαν σε αυτές τις συνθήκες και επέδειξαν μειωμένη ευαισθησία στη δαρουναβίρη (εύρος: 23-50 φορές) έφεραν 2 έως 4 υποκαταστάσεις αμινοξέων στο γονίδιο της πρωτεάσης. Η μειωμένη ευαισθησία στη δαρουναβίρη των ιών που αναδείχθηκαν από το πείραμα επιλογής δεν μπορούσε να εξηγηθεί από την εμφάνιση αυτών των μεταλλάξεων της πρωτεάσης. In vivo, οι σχετιζόμενες με την αντοχή στη δαρουναβίρη μεταλλάξεις (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ή M, T74P, L76V, I84V και L89V) στην πρωτεάση του HIV-1 προέκυψαν από δεδομένα κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία (ART), όλοι εκ των οποίων είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα της πρωτεάσης. Η μειωμένη ευαισθησία στην εμτρισιταβίνη σχετίζεται με τις μεταλλάξεις M184V/I στην RT του HIV-1. Τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στην τενοφοβίρη αλαφεναμίδη εκφράζουν μια K65R μετάλλαξη στην RT του HIV-1. Επιπλέον, μια K70E μετάλλαξη στην RT του HIV-1 παρατηρήθηκε παροδικά. Τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 με την K65R μετάλλαξη έχουν χαμηλού επιπέδου μειωμένη ευαισθησία στην αβακαβίρη, την εμτρισιταβίνη, την τενοφοβίρη και τη λαμιβουδίνη.

Εμφάνιση αντοχής σε πρωτοθεραπευόμενους και ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1

Σε διάστημα θεραπείας 96 εβδομάδων στις μελέτες Φάσης 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER) σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς και TMC114IFD3013 (EMERALD) σε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν, ο έλεγχος αντοχής πραγματοποιήθηκε σε δείγματα από ασθενείς που εμφάνισαν καθορισμένη από το πρωτόκολλο ιολογική αποτυχία (PDVF) και οι οποίοι είχαν HIV-1 RNA ≥400 αντίγραφα/ml κατά την αποτυχία ή σε μεταγενέστερα χρονικά σημεία. Η εμφάνιση αντοχής στις ομάδες του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat παρουσιάζεται στον Πίνακα 4. Δεν παρατηρήθηκαν μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αντοχή σε DRV, στις κύριες (μείζονες) μεταλλάξεις PI, ή στο συνδυασμό TDF/TAF.

Πίνακας 4: Εμφάνιση αντοχής στις δοκιμές AMBER και EMERALD (Εβδομάδα 96)

α Την Εβδομάδα 36 παρατηρήθηκε M184M/I/V, προσδίδοντας αντοχή στην FTC. Αυτός ο ασθενής είχε μετάλλαξη K103N κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση, ενδεικτική μεταδιδόμενης αντοχής σε NNRTI. DRV = δαρουναβίρη, FTC = εμτρισιταβίνη, PDVF = καθορισμένη από το πρωτόκολλο ιολογική αποτυχία, PI = αναστολέας πρωτεάσης, RAM = σχετιζόμενη με αντοχή μετάλλαξη, TDF = δισοπροξιλική φουμαρική τενοφοβίρη, TAF = τενοφοβίρη αλαφεναμίδη

Διασταυρούμενη αντοχή σε πρωτοθεραπευόμενους και σε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1

Ο ανθεκτικός στην εμτρισιταβίνη ιός με τη μετάλλαξη M184M/I/V εμφάνισε διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη, αλλά διατήρησε την ευαισθησία του στην αβακαβίρη, στη σταβουδίνη, στην τενοφοβίρη και στη ζιδοβουδίνη.

Κλινικά δεδομένα

Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με HIV-1 Στη διπλά τυφλή Φάσης 3 Δοκιμή TMC114FD2HTX3001 (AMBER), πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat (N = 362) ή συνδυασμό σταθερών δόσεων δαρουναβίρης και κομπισιστάτης και συνδυασμό σταθερών δόσεων εμτρισιταβίνης και φουμαρικής δισοπροξιλικής τενοφοβίρης (F/TDF) (N = 363) άπαξ ημερησίως. Η ιολογική ανταπόκριση ορίστηκε ως < 50 αντίγραφα/ml χρησιμοποιώντας την προσέγγιση snapshot (βλ. Πίνακα 5). Συνολικά, οι 725 ασθενείς είχαν διάμεση ηλικία 34 έτη (εύρος 18-71), το 88,3% ήταν άνδρες, το 83,2% ήταν Λευκοί, το 11,1% ήταν Μαύροι και το 1,5% ήταν Ασιάτες. Το μέσο αρχικό επίπεδο HIV-1 RNA στο πλάσμα και ο διάμεσος αρχικός αριθμός των CD4+ κυττάρων ήταν 4,48 log10 αντίγραφα/ml (SD = 0,61) και 453 x 106 κύτταρα/l (εύρος 38 - 1.456 x 106 κύτταρα/l), αντίστοιχα.

Πίνακας 5: Ιολογικές εκβάσεις στη μελέτη AMBER την Εβδομάδα 48 και 96 (FDA Snapshot)

α Βάσει προσαρμοσμένου κατά στρώματα ελέγχου MH όπου παράγοντες διαστρωμάτωσης είναι το επίπεδο HIV-1 RNA (≤100.000 ή > 100.000 αντίγραφα/ml) και ο αριθμός των CD4+ κυττάρων (< 200 ή ≥200 κύτταρα/μl). β Περιλαμβάνει συμμετέχοντες που είχαν HIV-1 RNA ≥50 αντίγραφα/ml στο χρονικό παράθυρο των Εβδομάδων 48/96, συμμετέχοντες που διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας της αποτελεσματικότητας σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή και συμμετέχοντες που διέκοψαν για λόγους που δεν σχετίζονται με ανεπιθύμητο συμβάν (AE), θάνατο, έλλειψη ή απώλεια της αποτελεσματικότητας και οι οποίοι τη στιγμή της διακοπής είχαν HIV-1 RNA ≥ 50 αντίγραφα/ml. γ Χρονικό παράθυρο της Εβδομάδας 48: Ημέρα 295 - Ημέρα 378, Χρονικό παράθυρο της Εβδομάδας 96: Ημέρα 631 - Ημέρα 714 δ Πέντε συμμετέχοντες αποσύρθηκαν από τη μελέτη λόγω σχετιζόμενων με την αποτελεσματικότητα αιτιών σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή (απόφαση ιατρού), εκ των οποίων οι 3 είχαν τελευταία υπό θεραπεία τιμή του HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml.

• Δεν διατίθενται δεδομένα για τον συγκριτικό παράγοντα πέραν της Εβδομάδας 48

Μεταβολές των δεικτών της οστικής πυκνότητας Στη Φάσης 3 μελέτη TMC114FD2HTX3001 σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, το Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat συσχετίστηκε με καθόλου ή μικρότερες μειώσεις της οστικής πυκνότητας (BMD) σε σύγκριση με DRV/COBI+F/TDF βάσει μετρήσεων με ανάλυση DXA του ισχίου (ποσοστιαία μεταβολή μέσου όρου LS: 0,17% έναντι -2,69%, p < 0,001) και της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης (ποσοστιαία μεταβολή μέσου όρου LS: -0,68% έναντι -2,38%, p =0,004) μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας. Μετά από 96 εβδομάδες θεραπείας με Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat, οι (95% CI) ποσοστιαίες μεταβολές της BMD στην περιοχή των ισχίων και της σπονδυλικής στήλης από την έναρξη της μελέτης ήταν αντίστοιχα: -0,26 (-0,96, 0,45)% και -0,93 (-1,82, -0,05)%.

Μεταβολές των δεικτών της νεφρικής λειτουργίας Σε μελέτες σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, το Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat συσχετίστηκε με μικρότερη επίδραση στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης με βάση τη μέθοδο Cockcroft-Gault, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (DRV/COBI+F/TDF).

Ασθενείς με HIV-1 με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία Στη Φάσης 3 δοκιμή TMC114IFD3013 (EMERALD) αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat σε ιολογικά κατεσταλμένους (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml) ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη. Οι ασθενείς ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι για τουλάχιστον 2 μήνες και δεν είχαν εμφανίσει αύξηση του ιικού φορτίου πάνω από τα 50 HIV-1 RNA αντιγράφων/ml περισσότερες από μία φορές κατά τη διάρκεια του έτους πριν από την ένταξη. Στους ασθενείς επετράπη να ενταχθούν στη μελέτη εάν είχαν προηγούμενη αποτυχία με οποιοδήποτε σχήμα ARV χωρίς δαρουναβίρη. Οι ασθενείς δεν είχαν ιστορικό ιολογικής αποτυχίας με σχήματα με βάση τη δαρουναβίρη και, σε περίπτωση που διατίθεντο ιστορικά δεδομένα για τον γονότυπο, δεν είχαν RAMs στη δαρουναβίρη. Οι ασθενείς λάμβαναν σταθερό σχήμα ARV (για τουλάχιστον 6 μήνες), που αποτελείτο από ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης [δαρουναβίρη άπαξ ημερησίως ή αταζαναβίρη (και οι δύο ενισχυμένες με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη) ή λοπιναβίρη με ριτοναβίρη] σε συνδυασμό με εμτρισιταβίνη και TDF. Οι ασθενείς είτε μετέβησαν σε Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat (N = 763) ή συνέχισαν το θεραπευτικό τους σχήμα (N = 378) (τυχαιοποίηση 2:1). Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 46 έτη (εύρος 19-78), το 82% ήταν άνδρες, το 75,5% ήταν Λευκοί, το 20,9% ήταν Μαύροι και το 2,3% ήταν Ασιάτες. Ο διάμεσος αρχικός αριθμός των CD4+ κυττάρων ήταν 628 x 106 κύτταρα/mm3 (εύρος 111-1.921 x 106 κύτταρα/mm3). Οι ιολογικές εκβάσεις τις Εβδομάδες 48 και 96 στη δοκιμή EMERALD αποδίδονται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6: Ιολογικές εκβάσεις τις Εβδομάδες 48 και 96 στη δοκιμή EMERALD

α 2 διαδοχικά επίπεδα HIV-1 RNA ≥ 50 αντίγραφα/ml, ή σε περίπτωση διακοπής ή την Εβδομάδα 48/96 για οποιονδήποτε λόγο, (μία φορά) HIV-1 RNA ≥ 50 αντίγραφα/ml από την έναρξη της μελέτης (περιλαμβάνεται) β Αμφίπλευρο ακριβές Clopper-Pearson 95% CI γ Περιλαμβάνει συμμετέχοντες που είχαν ≥ 50 αντίγραφα/ml κατά το χρονικό παράθυρο της Εβδομάδας 48/96, συμμετέχοντες που διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας της αποτελεσματικότητας σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή και συμμετέχοντες που διέκοψαν για λόγους που δεν σχετίζονται με ανεπιθύμητο συμβάν (AE), θάνατο, έλλειψη ή απώλεια της αποτελεσματικότητας οι οποίοι κατά τη στιγμή της διακοπής είχαν ιϊκό φορτίο ≥ 50 αντίγραφα/ml. δ Βάσει προσαρμοσμένου για bPI ελέγχου MH στην προκαταρκτική αξιολόγηση (ATV με rtv ή COBI, DRV με rtv ή COBI, LPV με rtv) ε Χρονικό παράθυρο της Εβδομάδας 48: Ημέρα 295 - Ημέρα 378, Χρονικό παράθυρο της Εβδομάδας 96: Ημέρα 631 - Ημέρα 714 στ Παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες τιμές ιικού φορτίου για αυτούς τους συμμετέχοντες την Εβδομάδα 96: 54 αντίγραφα/ml, 78 αντίγραφα/ml, 111 αντίγραφα/ml, 152 αντίγραφα/ml και 210 αντίγραφα/ml.

• Δεν διατίθενται δεδομένα για τον συγκριτικό παράγοντα πέραν της Εβδομάδας 48

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η χρήση του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat σε πρωτοθεραπευόμενους με ART εφήβους ασθενείς ηλικίας 12 ετών έως < 18 ετών και με σωματικό βάρος τουλάχιστον 40 kg υποστηρίζεται από δύο δοκιμές σε παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 (TMC114-C230 και GS-US-292-0106). Για περισσότερες λεπτομέρειες, ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης της δαρουναβίρης και του συνδυασμού εμτρισιταβίνης/ τενοφοβίρης αλαφεναμίδης. Διεξήχθη μια ανοιχτής επισήμανσης, Φάσης 2 δοκιμή (TMC114-C230) για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, της ασφάλειας, της ανοχής και της αποτελεσματικότητας της δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης σε 12 πρωτοθεραπευόμενους με ART παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1, ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών με σωματικό βάρος τουλάχιστον 40 kg. Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μια φορά την ημέρα σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. Ως ιολογική ανταπόκριση ορίστηκε η μείωση του ιικού φορτίου HIV-1 RNA στο πλάσμα τουλάχιστον κατά 1,0 log10 έναντι της έναρξης της θεραπείας (βλ. Πίνακα 7).

Πίνακας 7: Ιολογική έκβαση σε πρωτοθεραπευόμενους με ART εφήβους την Εβδομάδα 48 (αλγόριθμος TLOVR)

α Καταλογισμοί σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR. β Οι ασθενείς που δεν ολοκλήρωσαν καταλογίζονται ως αποτυχία: οι ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα καταλογίζονται ως ασθενείς με μεταβολή ίση με 0.

Στη μελέτη GS-US-292-0106, η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης αξιολογήθηκαν σε μία ανοιχτής επισήμανσης μελέτη στην οποία 50 πρωτοθεραπευόμενοι έφηβοι με λοίμωξη από HIV-1, έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg) μαζί με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερών δόσεων. Οι ασθενείς είχαν διάμεση ηλικία 15 ετών (εύρος: 12-17), το 56% ήταν κορίτσια, το 12% ήταν Ασιάτες και το 88% Μαύροι. Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση τιμή HIV-1 RNA στο πλάσμα ήταν 4,7 log10 αντίγραφα/ml, ο διάμεσος αριθμός των CD4+ κυττάρων ήταν 456 κύτταρα/mm3 (εύρος: 95-1.110) και το διάμεσο CD4+% ήταν 23% (εύρος: 7-45%). Συνολικά, το 22% είχε επίπεδο αναφοράς HIV-1 RNA στο πλάσμα > 100.000 αντίγραφα/ml. Στις 48 εβδομάδες, το 92% (46/50) πέτυχε επίπεδο HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml, παρόμοιο με τα ποσοστά ανταπόκρισης σε μελέτες με πρωτοθεραπευόμενους ενήλικες με λοίμωξη από τον HIV-1. Την Εβδομάδα 48, η μέση αύξηση του αριθμού των CD4+ κυττάρων από την έναρξη της μελέτης ήταν 224 κύτταρα/mm3. Δεν ανιχνεύτηκε οφειλόμενη στη θεραπεία αντοχή στο E/C/F/TAF (ελβιτεγκραβίρη/κομπισιστάτη/εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη) έως την Εβδομάδα 48. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην αντιμετώπιση της λοίμωξης από HIV-1 (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η βιοδιαθεσιμότητα όλων των συστατικών του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat ήταν συγκρίσιμη με αυτήν της δαρουναβίρης 800 mg, κομπισιστάτης 150 mg και εμτρισιταβίνης/τενοφοβίρης αλαφεναμίδης 200/10 mg όταν συγχορηγήθηκαν σαν ξεχωριστά σκευάσματα. Η βιοϊσοδυναμία τεκμηριώθηκε μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης υπό συνθήκες λήψης τροφής σε υγιή άτομα (N = 96).

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ δόσης δαρουναβίρης 600 mg χορηγούμενης μεμονωμένα ήταν περίπου 37% και αυξήθηκε σε περίπου 82% παρουσία 100 mg ριτοναβίρης χορηγούμενης δύο φορές την ημέρα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του καψακίου εμτρισιταβίνης 200 mg ήταν 93%. Η απορρόφηση όλων των συστατικών ήταν ταχεία μετά την από στόματος χορήγηση του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat σε υγιή άτομα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης, της κομπισιστάτης, της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης στο πλάσμα επετεύχθησαν στις 4,00, 4,00, 2,00 και 1,50 ώρες μετά από τη χορήγηση της δόσης, αντίστοιχα. Η βιοδιαθεσιμότητα των συστατικών του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat δεν επηρεάστηκε όταν χορηγήθηκε από στόματος ως τεμαχισμένο δισκίο σε σύγκριση με την από στόματος χορήγηση ολόκληρου του δισκίου. Η έκθεση στη δαρουναβίρη και στη κομπισιστάτη χορηγούμενες ως Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat ήταν 30-45% χαμηλότερη και 16-29% χαμηλότερη, αντίστοιχα, σε συνθήκες νηστείας έναντι συνθηκών σίτισης. Για την εμτρισιταβίνη, η Cmax ήταν 1,26 φορές υψηλότερη σε συνθήκες νηστείας, ενώ η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν συγκρίσιμη σε συνθήκες νηστείας και σίτισης. Για την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη, η Cmax ήταν 1,82 φορές υψηλότερη σε συνθήκες νηστείας, ενώ η AUC ήταν 20% χαμηλότερη έως συγκρίσιμη σε συνθήκες νηστείας σε σύγκριση με συνθήκες λήψης τροφής. Τα δισκία Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat θα πρέπει να λαμβάνονται μαζί με τροφή. Το είδος της τροφής δεν επηρεάζει την έκθεση στο Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat.

Κατανομή

Δαρουναβίρη Η δαρουναβίρη δεσμεύεται σε ποσοστό 95% περίπου στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κυρίως στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής της δαρουναβίρης, χορηγούμενης μεμονωμένα, ήταν 88,1 ± 59,0 l (μέση τιμή ± SD) και αυξήθηκε σε 131 ± 49,9 l (μέση τιμή ± SD) παρουσία ριτοναβίρης 100 mg δύο φορές την ημέρα. Κομπισιστάτη Η κομπισιστάτη δεσμεύεται κατά 97% έως 98% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και ο λόγος της μέσης συγκέντρωσης στο πλάσμα προς τη συγκέντρωση στο αίμα ήταν περίπου 2. Εμτρισιταβίνη Η in vitro σύνδεση της εμτρισιταβίνης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν < 4% και ανεξάρτητη της συγκέντρωσης στο εύρος 0,02-200 mcg/ml. Στη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα, ο λόγος της μέσης συγκέντρωσης στο πλάσμα προς τη συγκέντρωση στο αίμα ήταν περίπου 1,0 και ο λόγος της μέσης συγκέντρωσης στο σπέρμα προς τη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν περίπου 4,0. Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη Η in vitro σύνδεση της τενοφοβίρης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι < 0,7% και είναι ανεξάρτητη της συγκέντρωσης στο εύρος 0,01-25 mcg/ml. Η ex vivo σύνδεση της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος σε δείγματα που συλλέχτηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών ήταν περίπου 80%.

Βιομετασχηματισμός

Δαρουναβίρη In vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα (HLMs) δείχνουν ότι η δαρουναβίρη υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό. Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ηπατικό σύστημα του CYP και σχεδόν αποκλειστικά από το ισοένζυμο CYP3Α4. Μία δοκιμή της [14C]-δαρουναβίρης σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι το μεγαλύτερο ποσοστό της ραδιενέργειας στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση δαρουναβίρης με ριτοναβίρη 400/100 mg οφειλόταν στη μητρική δραστική ουσία. Έχουν ταυτοποιηθεί τουλάχιστον 3 οξειδωτικοί μεταβολίτες της δαρουναβίρης στον άνθρωπο. Όλοι έδειξαν δράση, η οποία ήταν τουλάχιστον 10 φορές μικρότερη από τη δράση της δαρουναβίρης κατά του αρχέγονου τύπου HIV. Κομπισιστάτη Η κομπισιστάτη μεταβολίζεται μέσω της διαμεσολαβούμενης από το CYP3A (μείζονα)- και το CYP2D6 (ελάσσονα)-οξείδωσης και δεν υφίσταται γλυκουρονιδίωση. Μετά την από στόματος χορήγηση [14C]-κομπισιστάτης, το 99% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας στο πλάσμα ήταν αμετάβλητη κομπισιστάτη. Χαμηλά επίπεδα μεταβολιτών παρατηρούνται στα ούρα και στα κόπρανα και δεν συμβάλλουν στην ανασταλτική δράση της κομπισιστάτης στο CYP3A. Εμτρισιταβίνη Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η εμτρισιταβίνη δεν είναι αναστολέας των ανθρώπινων ενζύμων CYP. Μετά τη χορήγηση [14C]-εμτρισιταβίνης, πλήρης ανάκτηση της δόσης της εμτρισιταβίνης επετεύχθη στα ούρα (περίπου 86%) και στα κόπρανα (περίπου 14%). Το 13% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως τρεις θεωρούμενοι μεταβολίτες. Ο βιομετασχηματισμός της εμτρισιταβίνης περιλαμβάνει την οξείδωση του δακτυλίου των θειολών προς σχηματισμό των 3’-sulfoxide διαστερεομερών (περίπου 9% της δόσης) και τη σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ προς σχηματισμό του 2’-O-γλυκουρονιδίου (περίπου 4% της δόσης). Δεν αναγνωρίστηκαν άλλοι μεταβολίτες. Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη Ο μεταβολισμός αποτελεί μία κύρια οδό αποβολής για την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη στους ανθρώπους, αντιπροσωπεύοντας > 80% της από στόματος χορηγούμενης δόσης. Σε μελέτες in vitro έχει καταδειχθεί ότι η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη μεταβολίζεται σε τενοφοβίρη (κύριος μεταβολίτης) από την καθεψίνη A στα PBMCs (συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων και άλλων κυττάρων-στόχων του HIV) και στα μακροφάγα, καθώς και από την καρβοξυλεστεράση-1 στα ηπατοκύτταρα. In vivo, η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη υδρολύεται εντός των κυττάρων σχηματίζοντας τενοφοβίρη (κύριος μεταβολίτης), η οποία φωσφορυλιώνεται στον ενεργό μεταβολίτη διφωσφορική τενοφοβίρη. In vitro, η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη δεν μεταβολίζεται από τα CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6. Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη μεταβολίζεται ελάχιστα από το CYP3A4. Κατά τη συγχορήγηση με τον μέτριο επαγωγέα του CYP3A εφαβιρένζη, η έκθεση στην τενοφοβίρη αλαφεναμίδη δεν επηρεάστηκε σημαντικά. Μετά τη χορήγηση της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης, η [14C]-ραδιενέργεια πλάσματος επέδειξε χρονοεξαρτώμενο προφίλ με την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη να είναι το πιο άφθονο είδος κατά τις πρώτες λίγες ώρες και το ουρικό οξύ κατά την υπόλοιπη περίοδο.

Αποβολή

Δαρουναβίρη Μετά από μία δόση 400/100 mg [14C]-δαρουναβίρης με ριτοναβίρη, περίπου το 79,5% και 13,9% της χορηγηθείσας δόσης της [14C]-δαρουναβίρης μπόρεσε να ανακτηθεί στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Η αμετάβλητη δαρουναβίρη αποτελούσε περίπου το 41,2% και το 7,7% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Η ενδοφλέβια κάθαρση της δαρουναβίρης χορηγούμενης μεμονωμένα (150 mg) και παρουσία χαμηλής δόσης (100 mg) ριτοναβίρης ήταν 32,8 l/h και 5,9 l/h, αντίστοιχα. Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή της δαρουναβίρης στο πλάσμα μετά από χορήγηση του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat είναι 5,5 ώρες. Κομπισιστάτη Μετά την από στόματος χορήγηση [14C]-κομπισιστάτης, το 86% και το 8,2% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή της κομπισιστάτης στο πλάσμα μετά από χορήγηση του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat είναι 3,6 ώρες. Εμτρισιταβίνη Η εμτρισιταβίνη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών με πλήρη ανάκτηση της δόσης στα ούρα (περίπου 86%) και στα κόπρανα (περίπου 14%). Το 13% της δόσης της εμτρισιταβίνης ανακτήθηκε στα ούρα με τη μορφή τριών μεταβολιτών. Η συστηματική κάθαρση της εμτρισιταβίνης ήταν κατά μέσο όρο 307 mL/min. Μετά την από στόματος χορήγηση του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat, η διάμεση τελική ημίσεια ζωή για την αποβολή της εμτρισιταβίνης ήταν 17,2 ώρες. Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη αποβάλλεται κυρίως μετά από μεταβολισμό σε τενοφοβίρη. Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή για την αποβολή της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης ήταν 0,3 ώρες όταν χορηγήθηκε ως Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat. Η τενοφοβίρη αποβάλλεται από τον οργανισμό από τους νεφρούς μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργής σωληναριακής απέκκρισης. Η διάμεση ημίσεια ζωή της τενοφοβίρης στο πλάσμα είναι περίπου 32 ώρες. Η νεφρική απέκκριση της αναλλοίωτης τενοφοβίρης αλαφεναμίδης αποτελεί δευτερεύουσα οδό με λιγότερο από το 1% της δόσης να αποβάλλεται στα ούρα. Η ημίσεια ζωή του φαρμακολογικά ενεργού μεταβολίτη διφωσφορική τενοφοβίρη είναι 150-180 ώρες εντός των PBMCs.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat δεν έχει διερευνηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς. Ωστόσο, υπάρχουν δεδομένα φαρμακοκινητικής για τα διαφορετικά συστατικά του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat, που υποδεικνύουν ότι δόσεις 800 mg δαρουναβίρης, 150 mg κομπισιστάτης, 200 mg εμτρισιταβίνης και 10 mg τενοφοβίρης αλαφεναμίδης οδηγούν σε παρόμοιες εκθέσεις σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 40 kg.

Ηλικιωμένοι Στους ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 65 ετών) διατίθενται περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη φαρμακοκινητική του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat καθώς και των επιμέρους συστατικών του. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν διαφέρει σημαντικά στο ηλικιακό εύρος (18 έως 75 ετών) που αξιολογήθηκε σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV (N = 12, ηλικία ≥ 65 ετών) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν έχουν προσδιοριστεί κλινικά σχετιζόμενες φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω της ηλικίας για την κομπισιστάτη, την εμτρισιταβίνη ή την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη στο ηλικιακό φάσμα ≤65 ετών.

Φύλο Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ελαφρώς υψηλότερη έκθεση στη δαρουναβίρη (16,8%) σε γυναίκες σε σύγκριση με τους άντρες με λοίμωξη από τον HIV-1. Η διαφορά αυτή δεν είναι κλινικά σχετιζόμενη. Δεν έχουν προσδιοριστεί κλινικά σχετιζόμενες διαφορές στη φαρμακοκινητική λόγω του φύλου για την κομπισιστάτη, την εμτρισιταβίνη ή την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη.

Νεφρική δυσλειτουργία Το Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Υπάρχουν δεδομένα φαρμακοκινητικής για τα (επιμέρους) συστατικά του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat. Δαρουναβίρη Τα αποτελέσματα από μία μελέτη ισοζυγίου μάζας με [14C]-δαρουναβίρη με ριτοναβίρη έδειξαν ότι το 7,7% περίπου της χορηγηθείσας δόσης της δαρουναβίρης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Παρόλο που η δαρουναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν επηρεάστηκε σημαντικά σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFRCG μεταξύ 30-60 ml/min, N = 20) (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Κομπισιστάτη Διεξήχθη μια δοκιμή φαρμακοκινητικής της κομπισιστάτης σε μη προσβεβλημένα από τον HIV-1 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFRCG < 30 ml/min). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της κομπισιστάτης μεταξύ των ατόμων με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και των υγιών ατόμων, γεγονός που συνάδει με τη χαμηλή νεφρική κάθαρση της κομπισιστάτης. Εμτρισιταβίνη Η μέση συστηματική έκθεση στην εμτρισιταβίνη ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFRCG < 30 ml/min) (33,7 mcg-h/ml) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (11,8 mcg-h/ml). Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη Σε μελέτες της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης ή της τενοφοβίρης μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFRCG > 15 αλλά < 30 ml/min). Δεν διατίθενται δεδομένα φαρμακοκινητικής για την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε ασθενείς με eGFRCG < 15 ml/min.

Ηπατική δυσλειτουργία Το Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Υπάρχουν δεδομένα φαρμακοκινητικής για τα (επιμέρους) συστατικά του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Darunavir And Cobicistat. Δαρουναβίρη Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται και απομακρύνεται κυρίως από το ήπαρ. Σε μια δοκιμή πολλαπλών δόσεων με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (600/100 mg) δύο φορές την ημέρα, καταδείχθηκε ότι οι συνολικές συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα σε άτομα με ήπια (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh, N = 8) και μέτρια (Κατηγορία Β κατά Child-Pugh, N = 8) ηπατική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμες με αυτές των υγιών ατόμων. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις της μη δεσμευμένης δαρουναβίρης ήταν περίπου κατά 55% (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh) και 100% (Κατηγορία B κατά Child-Pugh) υψηλότερες, αντίστοιχα. Η κλινική σημασία αυτής της αύξησης δεν είναι γνωστή. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν έχει μελετηθεί (βλ. Δοσολογία, Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις). Κομπισιστάτη Η κομπισιστάτη μεταβολίζεται και απομακρύνεται κυρίως από το ήπαρ. Διεξήχθη μια δοκιμή φαρμακοκινητικής της κομπισιστάτης σε μη προσβεβλημένα από τον HIV-1 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Β κατά Child-Pugh). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της κομπισιστάτης μεταξύ των ατόμων με μέτρια δυσλειτουργία και των υγιών ατόμων. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (Κατηγορία C κατά Child-Pugh) στη φαρμακοκινητική της κομπισιστάτης δεν έχει μελετηθεί. Εμτρισιταβίνη Η φαρμακοκινητική της εμτρισιταβίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, ωστόσο, η εμτρισιταβίνη δεν μεταβολίζεται σημαντικά από τα ηπατικά ένζυμα, ως εκ τούτου, η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας θα πρέπει να είναι περιορισμένη. Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στη φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (Κατηγορία C κατά Child-Pugh) στη φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης δεν έχει μελετηθεί.

Συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και/ή της ηπατίτιδας C Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα στις κλινικές δοκιμές ήταν ανεπαρκή για τον προσδιορισμό της επίδρασης της λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας B και/ή C στη φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης, της κομπισιστάτης, της εμτρισιταβίνης ή της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης (ανατρέξτε στις Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Κύηση και μετά τον τοκετό Η θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια της κύησης οδηγεί σε χαμηλή έκθεση στη δαρουναβίρη (βλ. Πίνακα 8). Στις γυναίκες που έλαβαν δαρουναβίρη/κομπισιστάτη κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, οι μέσες τιμές της Cmax, της AUC24h και της Cmin της ολικής δαρουναβίρης για το ίδιο άτομο ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με αυτές μετά τον τοκετό κατά 49%, 56% και 92%, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης οι τιμές της Cmax, της AUC24h και της Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με μετά τον τοκετό κατά 37%, 50% και 89%, αντίστοιχα. Το μη δεσμευμένο κλάσμα επίσης μειώθηκε σημαντικά, συμπεριλαμβανομένης μείωσης κατά 90% περίπου των επιπέδων της Cmin. Η κύρια αιτία αυτών των χαμηλών τιμών έκθεσης είναι η σημαντική μείωση της έκθεσης στην κομπισιστάτη λόγω της σχετιζόμενης με την κύηση επαγωγής ενζύμων (βλ. παρακάτω).

Πίνακας 8

Φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της ολικής δαρουναβίρης μετά τη χορήγηση δαρουναβίρης/κομπισιστάτης 800/150 mg μία φορά την ημέρα ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, του τρίτου τριμήνου της κύησης και μετά τον τοκετό

Η έκθεση στην κομπισιστάτη ήταν χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης, οδηγώντας ενδεχομένως σε υποβέλτιστη ενίσχυση της δαρουναβίρης. Κατά τη διάρκεια του δευτέρου τριμήνου της κύησης η Cmax, η AUC24h και η Cmin της κομπισιστάτης ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με μετά τον τοκετό κατά 50%, 63% και 83%, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης η Cmax, η AUC24h και η Cmin της κομπισιστάτης ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με μετά τον τοκετό κατά 27%, 49% και 83%, αντίστοιχα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για την εμτρισιταβίνη και την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη κατά τη διάρκεια της κύησης.